РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОФАРМПРЕПАРАТА «ДТПА-МИКРОСФЕРЫ АЛЬБУМИНА, 90Y»
Аннотация и ключевые слова
Аннотация (русский):
Цель: 1. Разработка технологии получения радиофармацевтического лекарственного препарата на основе, меченных 90Y, модифицированных микросфер альбумина крови человека. 2) Проведение исследования функциональной пригодности препарата на экспериментальных животных. Материалы и методы: Изучались следующие характеристики препарата: динамика распределения и выведения препарата после его внутриартериального введения; механизм действия препарата в организме животных с модельной патологией; терапевтическая эффективность препарата у животных с моделью опухоли печени. Были заявлены следующие физико-химические характеристики разрабатываемого радиофармпрепарата: модифицированные ДТПА и меченные 90Y микросферы альбумина крови человека, размер частиц 25-40 мкм, радиохимические примеси менее 5,0 %, радионуклидные примеси по 90Sr менее 0,002%, химические примеси (Na, Al, Ca, Fe, Cu, Zn, Cd, Pb) в сумме не более 10 мкг/ГБк, объемная активность до 150 мКи/мл на дату приготовления. В качестве экспериментальных животных были взяты крысы-самки линии Sprague Dawley (масса тела 220-260 г). Исследования проводили на модельной патологии – гепатоцеллюлярной карциноме, встречающейся в 85% случаев всех злокачественных опухолей печени человека. Результаты: в 2018-2019 гг. были наработаны 9 опытных партий радиофармпрепарата удовлетворяющие заявленным характеристикам. Отмечено стабильное торможение роста опухолевых очагов на 7,62%. Качество жизни у животных с ортотопическими опухолевыми очагами гепатокарциномы, получавших лечение было лучше, чем у животных, не получавших лечение. Продолжительность жизни у группы животных, прошедших терапию препаратом была выше, чем у группы животных, не получивших лечение на 7,1%. Распределение препарата характеризовалось легочным шунтированием, не превышающим 9% от введенной активности и минимальным пробросом в циркулирующую кровь. Радиофармпрепарат прочно удерживался в месте введения и оставался почти неизменным в течение всего времени исследования. Связывание с опухолевым очагом препарата характеризовалось удержанием не менее 78% введенной активности. Заключение: Проведенные доклинические исследования фармакокинетики препарата показывают его потенциальную пригодность для лечения рака печени методом радионуклидной эмболизации. По результатам доклинических исследований терапевтической эффективности радиофармпрепарата, его следует считать эффективным для применения.

Ключевые слова:
: радиофармацевтический лекарственный препарат, микросферы альбумина, иттрий-90, 90Y, рак печени, радионуклидная эмболизация, доклинические испытания, фармакокинетика
Текст
Текст произведения (PDF): Читать Скачать

Введение

Данные канцеррегистра МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, свидетельствуют о том, что количество заболевших первичным раком печени с каждым годом увеличивается. Если в 2007 году в России было зарегистрировано 6471 человек с диагнозом первичный рак печени, то к 2017 году количество зарегистрированных пациентов с аналогичным заболеванием увеличилось на 33% и составило 8623 человека [1,2].

Метастатические опухоли печени регистрируют на порядок чаще, чем первичные, поскольку печень является одним из самых часто поражаемых метастазами органом, что связано с ее функцией в организме и соответствующим характером кровоснабжения. Наиболее часто заболевают вторичным раком печени пациенты, имеющие злокачественные образования в кишечнике, желудке и поджелудочной железе, а также легких и органах половой системы. Как правило, больные с метастатическими поражениями печени встречаются в 30—40 раз чаще, чем с первичным раком печени. Метастатический рак печени обычно характеризуется быстрым прогрессированием и отсутствием специфических лабораторных и клинических признаков. Прогноз по данному заболеванию неутешительный. Половина таких пациентов умирают в первый год диагностирования болезни [3].

Лечение рака печени зависит от стадии заболевания и может включать в себя оперативное лечение, лучевую терапию, химиотерапию. Единственным методом, позволяющим добиться длительной выживаемости при первичном раке печени, является хирургическая операция. В России основным методом лечения больных раком желудка, ободочной кишки, печени, легкого, почки, мочевого пузыря, прямой кишки, щитовидной железы, костей и суставных хрящей, меланомы кожи является хирургический метод (55-89 %) [3,4].

Однако, в большинстве случаев, к моменту диагностики злокачественного новообразования печени, радикальное удаление опухоли возможно лишь у (5-15) % больных. Рецидив опухоли в течение (3-5) лет после резекции печени наблюдается у (60-90) % пациентов, из них, повторную резекцию удается выполнить не более чем у 10 % пациентов. Таким образом, очевидно, что в нехирургической противоопухолевой терапия рака печени нуждаются до 80 % больных [5,6].

Для лечения больных с нерезектабельным поражением печени в России используют системную химиотерапию или методы локорегионарного воздействия, включающие химиоинфузию и химиоэмболизацию печеночной артерии. Также с 2002 года за рубежом эффективно стали применять локальную лучевую терапию методом артериальной радиоэмболизации (РЭ) микросферами с радионуклидом 90Y, а с 2010 г.  – лечение радиофармпрепаратом с 131I-lipiodol (LipioCis).

Радиоэмболизация – методика, которая предполагает сочетание эмболизации и лучевой терапии. Она проводится путем введения в печеночную артерию мелких радиоактивных частиц под названием микросферы. Терапевтическая доза излучения достигается в течение двух недель от момента введения. При отсутствии противопоказаний к процедуре выбирают дозу предполагаемого облучения: обычно в пределах 120–150 Гр [7,8].

В 2002 г. FDA (Food and Drug Administration) США санкционировала клиническое использование полимерных микросфер с 90Y (SIR-spheres, Sirtex Medical, Австралия) и в 2004 г. - стеклянных микросфер 90Y (Theraspheres,MDS Nordion, Канада) для лечения гепатоцеллюлярного рака и метастазов колоректального рака в печень [5,6]. В настоящее время этот метод разрешен в качестве лечения злокачественных опухолей печени разного генеза во многих странах мира, в том числе России.

Иттрий-90 (90Y) уже более 3-х десятков лет применяют в радионуклидной терапии из-за его подходящих физико-химических характеристик. Являясь чистым бета-излучателем, 90Y имеет период полураспада 64 часа, что минимизирует лучевую нагрузку на организм пациента. Кроме того, максимальная энергия бета-частиц 90Y составляет 2,28 МэВ (0,9 МэВ – средняя энергия), поэтому радиоизотоп способен проникать на глубину до 13 мм (в среднем 4 мм) в мягкой биологической ткани [2,9].

Микросферы с 90Y проникают по капиллярам в опухолевый очаг примерно на 3,5 мм. Так как скорость кровотока и количество капилляров в опухоли в 3–7 раз больше чем в окружающих тканях, создается целенаправленная доставка микросфер по капиллярам в ложе опухоли и высокая доза облучения опухоли (120–200 Гр) при относительно небольшом облучении здоровой, окружающей опухоль, ткани печени (20–30 Гр). Для достижения этого эффекта микросферы необходимо ввести как можно более точно в артерии, питающие новообразование, и одновременно избежать попадания частиц по шунтам в соседние органы [7,8].

На сегодняшний день сформированы лечебные протоколы радиоэмболизации с применением микросфер на основе радионуклида 90Y, разработаны системы дозиметрического планирования радиоэмболизации микросферами с 90Y, успешно пролечено более 30 тыс. пациентов в странах Европы и США [5,6,7]. В 2017 году United Healthcare Oxford Clinical Policy (UHOCP) издало руководство по РЭ, которое базировалось на анализе различных мировых клинических практик по селективной внутренней лучевой терапии (SIRT) или, иначе, радионуклидной эмболизации микросферами с 90Y, в США и Европе с 1996 по 2017 год. Из заключения UHOCP, РЭ с 90Y клинически доказана, и является необходимой с медицинской точки зрения для следующих показаний:

- радиочувствительные к излучению метастатические опухоли печени от первичного колоректального рака;

- радиочувствительные метастатические опухоли печени от нейроэндокринных опухолей;

- неоперабельная первичная гепатоцеллюлярная карцинома.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что РЭ может угнетать рост опухоли и облегчать симптомы у некоторых пациентов, иногда достаточно, чтобы сделать неоперабельную опухоль операбельной. Однако не выявлено статистически значимого увеличения выживаемости. Кроме того, до сих пор не изучалось потенциальное воздействие лечения на качество жизни [7,8].

Клинический опыт радионуклидной эмболизации в России составляет на настоящий момент лишь 8 наблюдений: в 2009 г. РЭ стеклянными микросферами, содержащими 90Y, осуществлена в РНЦРХТ (Санкт Петербург) у 4 больных. В 2011 году 1 операция была проведена в ГКБ № 55 (Москва). К началу 2012 г. еще две процедуры РЭ стеклянными микросферами были выполнены специалистами РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва). И, наконец, еще одна процедура РЭ стеклянными микросферами с 90Y, производства ООО «Бебиг» была проведена в мае 2019 года в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (г. Обнинск) [2,4,5].

Причина столь ограниченного клинического применения этого метода лечения в России связана, как с достаточно высокой стоимостью процедуры радионуклидной эмболизации зарубежными препаратами (порядка 1,5 млн руб.), так и со сложной логистикой зарубежных препаратов с 90Y в российские клиники, вследствие короткого периода полураспада радионуклида (64 часа) [5,9].

Целью настоящего исследования являлась разработка технологии получения радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) на основе, меченных 90Y, модифицированных диэтилентриаминпентауксусной кислотой (ДТПА) микросфер альбумина крови человека, и проведение исследования функциональной пригодности препарата на экспериментальных животных.

Были сформулированы следующие задачи:

  1. получение готовой лекарственной формы РФЛП по разработанной опытно-промышленной технологии с заданными физико-химическими параметрами;
  2. изучение терапевтического эффекта и функциональной пригодности РФЛП терапевтической активности в эквивалентном пересчете на лабораторных животных;
  3. исследование фармакокинетики РФЛП.
Список литературы

1. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность)// М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018, илл.250 с. ISBN 978-5-85502-243-8.

2. Kaprin A.D., Mardinskiy Y.S., Smirnov V.P., Ivanov S.A., Kostin A.A., Polikhov S.A., Reshetov I.V., Fatianova A.S., Denisenko M.V., Epatova T.V., Korenev S.V., Tereshchenko A.V., Filonenko E.V., Gafarov M.M., Romanko Y.S. The history of radiation therapy (part I) // Biomedical Photonics, 2019, V. 8, No. 1, P. 52–62.

3. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство. — 4-е изд., перераб. и доп. // М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005, — 768 с.: ил. ISBN 5-225-04106-Х.

4. Таразов П.Г. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении первичного рака печени// Практическая онкология, 2008, Т. 9, № 4, C. 209-215.

5. Таразов П.Г. Артериальная радиоэмболизация злокачественных опухолей печени микросферами 90Y// Вопросы онкологии, 2013, Т. 59, №4, С. 428-434.

6. Abdelmaksoud M.H.K., Louie J.D., Kothary N., et al. Consolidation of hepatic arterial in flow by embolization of variant hepatic arteries in preparation for yttrium-90 radioembolization// J. Vasc. Interv. Radiol. 2011, Vol. 22, P. 1364–1371.

7. Implantable Beta-Emitting Microspheres for Treatment of Malignant Tumors// United Healthcare® Oxford, Clinical Policy, Policy Number: CANCER 036.9, 2017, T2, January 1.

8. Riad Salem, Robert J. Lewandowski, Vanessa L. Gates, Charles W. Nutting, Ravi Murthy, Steven C. Rose, Michael C. Soulen at all Research Reporting Standards for radioembolization of Hepatic Malignancies// J. Vasc. Interv. Radiol., 2011, V. 22, P. 265–278.

9. Кодина Г.Е., Красикова Р.Н. Методы получения радиофармацевтичских препаратов и радионуклидных генераторов для ядерной медицины// М, МЭИ, 2014, 282 с.

10. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012, 244 с.

11. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. – 2-изд., перераб. и доп. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 32 с., ISBN 5-225-04219-8.

12. Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных (Приказ Минздрава СССР №755) // М. 1977.

Войти или Создать
* Забыли пароль?