Russian Federation
Irkutsk region, Russian Federation
Russian Federation
Purpose: Development of technology for producing a radiopharmaceutical based on 90Y labeled modified human blood albumin microspheres, and the study of the functional suitability of this drug in experimental animals. Material and methods: The research team studied the following characteristics of the drug: the distribution and excretion of the drug after its intra-arterial administration; the mechanism of action of the drug in animals with model pathology; therapeutic efficacy of the drug in animals with a liver tumor model. The following physicochemical characteristics of the developed radiopharmaceutical were announced: modified with DTPA and labeled 90Y human blood albumin microspheres, particle size 25-40 microns, radiochemical impurities less than 5.0%, 90Sr radionuclide impurities less than 0.002%, the amount of chemical impurities (Na, Al, Ca, Fe, Cu, Zn, Cd, Pb) not more than 10 μg / GBq, volumetric activity up to 150 mCi / ml at the date of preparation. Sprague Dawley female rats were taken as experimental animals (body weight 220-260 g). Studies were conducted on a model pathology - hepatocellular carcinoma, which occurs in 85% of all malignant tumors of the human liver. Results: in 2018-2019, nine pilot batches of the radiopharmaceutical product satisfying the declared characteristics were developed. Stable inhibition of the growth of tumor lesions by 7.62% was noted. The quality of life in animals with orthotopic tumor foci of hepatocarcinoma treated was better than in animals not treated. Life expectancy in the group of animals treated with the drug was higher than in the group of animals that did not receive treatment by 7.1%. The distribution of the drug was characterized by pulmonary bypass, not exceeding 9% of the injected activity and minimal forwarding into the circulating blood. The radiopharmaceutical was firmly held at the injection site and remained almost unchanged throughout the study. Binding to the tumor site of the drug was characterized by retention of at least 78% of the introduced activity. Conclusion: Conducted preclinical studies of the pharmacokinetics of the drug show its potential suitability for the treatment of liver cancer by radionuclide embolization. According to the results of preclinical studies of the therapeutic effectiveness of the radiopharmaceutical, it should be considered effective for use.
radiopharmaceutical preperation, albumin microspheres, yttrium-90, 90Y, liver cancer, radionuclide embolization, preclinical trials, pharmacokinetics
Введение
Данные канцеррегистра МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, свидетельствуют о том, что количество заболевших первичным раком печени с каждым годом увеличивается. Если в 2007 году в России было зарегистрировано 6471 человек с диагнозом первичный рак печени, то к 2017 году количество зарегистрированных пациентов с аналогичным заболеванием увеличилось на 33% и составило 8623 человека [1,2].
Метастатические опухоли печени регистрируют на порядок чаще, чем первичные, поскольку печень является одним из самых часто поражаемых метастазами органом, что связано с ее функцией в организме и соответствующим характером кровоснабжения. Наиболее часто заболевают вторичным раком печени пациенты, имеющие злокачественные образования в кишечнике, желудке и поджелудочной железе, а также легких и органах половой системы. Как правило, больные с метастатическими поражениями печени встречаются в 30—40 раз чаще, чем с первичным раком печени. Метастатический рак печени обычно характеризуется быстрым прогрессированием и отсутствием специфических лабораторных и клинических признаков. Прогноз по данному заболеванию неутешительный. Половина таких пациентов умирают в первый год диагностирования болезни [3].
Лечение рака печени зависит от стадии заболевания и может включать в себя оперативное лечение, лучевую терапию, химиотерапию. Единственным методом, позволяющим добиться длительной выживаемости при первичном раке печени, является хирургическая операция. В России основным методом лечения больных раком желудка, ободочной кишки, печени, легкого, почки, мочевого пузыря, прямой кишки, щитовидной железы, костей и суставных хрящей, меланомы кожи является хирургический метод (55-89 %) [3,4].
Однако, в большинстве случаев, к моменту диагностики злокачественного новообразования печени, радикальное удаление опухоли возможно лишь у (5-15) % больных. Рецидив опухоли в течение (3-5) лет после резекции печени наблюдается у (60-90) % пациентов, из них, повторную резекцию удается выполнить не более чем у 10 % пациентов. Таким образом, очевидно, что в нехирургической противоопухолевой терапия рака печени нуждаются до 80 % больных [5,6].
Для лечения больных с нерезектабельным поражением печени в России используют системную химиотерапию или методы локорегионарного воздействия, включающие химиоинфузию и химиоэмболизацию печеночной артерии. Также с 2002 года за рубежом эффективно стали применять локальную лучевую терапию методом артериальной радиоэмболизации (РЭ) микросферами с радионуклидом 90Y, а с 2010 г. – лечение радиофармпрепаратом с 131I-lipiodol (LipioCis).
Радиоэмболизация – методика, которая предполагает сочетание эмболизации и лучевой терапии. Она проводится путем введения в печеночную артерию мелких радиоактивных частиц под названием микросферы. Терапевтическая доза излучения достигается в течение двух недель от момента введения. При отсутствии противопоказаний к процедуре выбирают дозу предполагаемого облучения: обычно в пределах 120–150 Гр [7,8].
В 2002 г. FDA (Food and Drug Administration) США санкционировала клиническое использование полимерных микросфер с 90Y (SIR-spheres, Sirtex Medical, Австралия) и в 2004 г. - стеклянных микросфер 90Y (Theraspheres,MDS Nordion, Канада) для лечения гепатоцеллюлярного рака и метастазов колоректального рака в печень [5,6]. В настоящее время этот метод разрешен в качестве лечения злокачественных опухолей печени разного генеза во многих странах мира, в том числе России.
Иттрий-90 (90Y) уже более 3-х десятков лет применяют в радионуклидной терапии из-за его подходящих физико-химических характеристик. Являясь чистым бета-излучателем, 90Y имеет период полураспада 64 часа, что минимизирует лучевую нагрузку на организм пациента. Кроме того, максимальная энергия бета-частиц 90Y составляет 2,28 МэВ (0,9 МэВ – средняя энергия), поэтому радиоизотоп способен проникать на глубину до 13 мм (в среднем 4 мм) в мягкой биологической ткани [2,9].
Микросферы с 90Y проникают по капиллярам в опухолевый очаг примерно на 3,5 мм. Так как скорость кровотока и количество капилляров в опухоли в 3–7 раз больше чем в окружающих тканях, создается целенаправленная доставка микросфер по капиллярам в ложе опухоли и высокая доза облучения опухоли (120–200 Гр) при относительно небольшом облучении здоровой, окружающей опухоль, ткани печени (20–30 Гр). Для достижения этого эффекта микросферы необходимо ввести как можно более точно в артерии, питающие новообразование, и одновременно избежать попадания частиц по шунтам в соседние органы [7,8].
На сегодняшний день сформированы лечебные протоколы радиоэмболизации с применением микросфер на основе радионуклида 90Y, разработаны системы дозиметрического планирования радиоэмболизации микросферами с 90Y, успешно пролечено более 30 тыс. пациентов в странах Европы и США [5,6,7]. В 2017 году United Healthcare Oxford Clinical Policy (UHOCP) издало руководство по РЭ, которое базировалось на анализе различных мировых клинических практик по селективной внутренней лучевой терапии (SIRT) или, иначе, радионуклидной эмболизации микросферами с 90Y, в США и Европе с 1996 по 2017 год. Из заключения UHOCP, РЭ с 90Y клинически доказана, и является необходимой с медицинской точки зрения для следующих показаний:
- радиочувствительные к излучению метастатические опухоли печени от первичного колоректального рака;
- радиочувствительные метастатические опухоли печени от нейроэндокринных опухолей;
- неоперабельная первичная гепатоцеллюлярная карцинома.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что РЭ может угнетать рост опухоли и облегчать симптомы у некоторых пациентов, иногда достаточно, чтобы сделать неоперабельную опухоль операбельной. Однако не выявлено статистически значимого увеличения выживаемости. Кроме того, до сих пор не изучалось потенциальное воздействие лечения на качество жизни [7,8].
Клинический опыт радионуклидной эмболизации в России составляет на настоящий момент лишь 8 наблюдений: в 2009 г. РЭ стеклянными микросферами, содержащими 90Y, осуществлена в РНЦРХТ (Санкт Петербург) у 4 больных. В 2011 году 1 операция была проведена в ГКБ № 55 (Москва). К началу 2012 г. еще две процедуры РЭ стеклянными микросферами были выполнены специалистами РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва). И, наконец, еще одна процедура РЭ стеклянными микросферами с 90Y, производства ООО «Бебиг» была проведена в мае 2019 года в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (г. Обнинск) [2,4,5].
Причина столь ограниченного клинического применения этого метода лечения в России связана, как с достаточно высокой стоимостью процедуры радионуклидной эмболизации зарубежными препаратами (порядка 1,5 млн руб.), так и со сложной логистикой зарубежных препаратов с 90Y в российские клиники, вследствие короткого периода полураспада радионуклида (64 часа) [5,9].
Целью настоящего исследования являлась разработка технологии получения радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) на основе, меченных 90Y, модифицированных диэтилентриаминпентауксусной кислотой (ДТПА) микросфер альбумина крови человека, и проведение исследования функциональной пригодности препарата на экспериментальных животных.
Были сформулированы следующие задачи:
- получение готовой лекарственной формы РФЛП по разработанной опытно-промышленной технологии с заданными физико-химическими параметрами;
- изучение терапевтического эффекта и функциональной пригодности РФЛП терапевтической активности в эквивалентном пересчете на лабораторных животных;
- исследование фармакокинетики РФЛП.
1. Pod red. Kaprina A.D., Starinskogo V.V., Petrovoy G.V. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2017 godu (zabolevaemost' i smertnost')// M.: MNIOI im. P.A. Gercena filial FGBU «NMIC radiologii» Minzdrava Rossii, 2018, ill.250 s. ISBN 978-5-85502-243-8.
2. Kaprin A.D., Mardinskiy Y.S., Smirnov V.P., Ivanov S.A., Kostin A.A., Polikhov S.A., Reshetov I.V., Fatianova A.S., Denisenko M.V., Epatova T.V., Korenev S.V., Tereshchenko A.V., Filonenko E.V., Gafarov M.M., Romanko Y.S. The history of radiation therapy (part I) // Biomedical Photonics, 2019, V. 8, No. 1, P. 52-62.
3. Podymova S.D. Bolezni pecheni: Rukovodstvo. - 4-e izd., pererab. i dop. // M.: OAO «Izdatel'stvo «Medicina», 2005, - 768 s.: il. ISBN 5-225-04106-H.
4. Tarazov P.G. Rentgenoendovaskulyarnye vmeshatel'stva v lechenii pervichnogo raka pecheni// Prakticheskaya onkologiya, 2008, T. 9, № 4, C. 209-215.
5. Tarazov P.G. Arterial'naya radioembolizaciya zlokachestvennyh opuholey pecheni mikrosferami 90Y// Voprosy onkologii, 2013, T. 59, №4, S. 428-434.
6. Abdelmaksoud M.H.K., Louie J.D., Kothary N., et al. Consolidation of hepatic arterial in flow by embolization of variant hepatic arteries in preparation for yttrium-90 radioembolization// J. Vasc. Interv. Radiol. 2011, Vol. 22, P. 1364-1371.
7. Implantable Beta-Emitting Microspheres for Treatment of Malignant Tumors// United Healthcare® Oxford, Clinical Policy, Policy Number: CANCER 036.9, 2017, T2, January 1.
8. Riad Salem, Robert J. Lewandowski, Vanessa L. Gates, Charles W. Nutting, Ravi Murthy, Steven C. Rose, Michael C. Soulen at all Research Reporting Standards for radioembolization of Hepatic Malignancies// J. Vasc. Interv. Radiol., 2011, V. 22, P. 265-278.
9. Kodina G.E., Krasikova R.N. Metody polucheniya radiofarmacevtichskih preparatov i radionuklidnyh generatorov dlya yadernoy mediciny// M, MEI, 2014, 282 s.
10. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovaniy lekarstvennyh sredstv. Chast' pervaya. Pod red. A.N. Mironova. - M.: Grif i K, 2012, 244 s.
11. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novyh farmakologicheskih veschestv/ Pod obschey redakciey chlena-korrespondenta RAMN, professora R.U. Habrieva. - 2-izd., pererab. i dop. - M.: OAO «Izdatel'stvo «Medicina», 2005. - 32 s., ISBN 5-225-04219-8.
12. Pravila provedeniya rabot s ispol'zovaniem eksperimental'nyh zhivotnyh (Prikaz Minzdrava SSSR №755) // M. 1977.
