Рассматриваются вопросы применения стохастического имитационного моделирования к описанию и исследованию механизмов укорочения концевых структур ДНК — теломер. Целью настоящей работы является исследование на основе стохастического и имитационного моделирования протекающих в клетках явлений, которые приводят к уменьшению длины теломер и, как следствие, к снижению пролиферативного потенциала и возникновению патологий, в том числе онкологических. Математическая модель описывается в семимартингальных терминах. Анализ результатов моделирования основан на сопоставлении со статистическими данными биологических экспериментов. Построенные распределения клеток по длинам их теломер сопоставлялись с экспериментальными данными, полученными на культурах фибробластов человека с использованием метрики Леви—Прохорова. Результаты работы могут найти применение в медико-биологических исследованиях старения и возникновения различных патологий, а также при решении ряда вопросов в области геронтологии.
стохастическое имитационное моделирование, семимартингал, компенсатор, ДНК, теломера, теломераза, старение, канцерогенез, оксидативный стресс, свободные радикалы
Введение. В последние годы выявлены неизученные ранее механизмы старения и процессов опухолевой трансформации клеток. Этому способствовало развитие современных биотехнологий, а также большой интерес к изучению роли теломер и фермента теломеразы в клеточном цикле. Раскрыты механизмы, связанные с теломерами, которые служат причиной канцерогенеза. Теломеры — участки ДНК на концах хромосом, состоящие из одинаковых нуклеотидных повторов. Главная роль теломер в клетке связана с их участием в процессе клеточного деления. Деление клетки сопровождается потерей части концевых участков ДНК. При этом возникает так называемая проблема «недорепликации» концевых участков ДНК — теломер [1]. Но кроме участия в процессах деления клетки теломеры защищают геном, образуя защитный нуклеопротеидный комплекс на концах хромосом. Этот комплекс стабилизирует хромосомы и предохраняет их от разрушительных воздействий — таких, например, как деградация и слипание концевых участков хромосом, повреждение ДНК на концах хромосом, нарушение рекомбинации [1, 2]. В случае повреждения защитного нуклеопротеидного комплекса, образованного теломерами, хромосомы начинают сливаться с большей частотой, что в результате приводит к тяжелым генетическим аномалиям, к хромосомным перестройкам и деградации хромосом. Кроме того, изменения или нарушения в структуре теломер могут затрагивать не только их собственные функции, но и экспрессию жизненно важных генов, находящихся в других районах хромосом [3].
Восстановление теломерных участков хромосом осуществляет фермент теломераза. Благодаря этому механизму хромосомная ДНК и связанные с ней гены защищены от повреждения во время деления клетки. Теломераза — специфический клеточный рибонуклеопротеин, который по механизму реакции является обратной транскриптазой. Теломераза принимает участие в синтезе активных центров для связывания теломерной ДНК с теломерными защитными белками [4]. В эмбриональных и стволовых клетках благодаря экспрессии теломеразы поддерживается постоянный уровень длины теломер. Кроме того, повышенные уровни теломеразы содержатся в большинстве
1. Blackburn, E.-H. Telomeres and telomerase: their mechanisms of action and the effects of altering their functions / E.-H. Blackburn // FEBS Letters. - 2005. - Vol. 579. - Pp. 859-862.
2. Blasco, M.-A. Telomere length, stem cells and aging / M.-A. Blasco // Nature Chemical Biology. - 2007. - Vol. 3. - Pp. 640-649.
3. Proteins induced by telomere dysfunction and DNA damage represent biomarkers of human aging and disease / H. Jiang [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105. - Pp. 11299-11304.
4. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells / R.-T. Calado [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114. - Pp. 2236-2243.
5. Calado, R.-T. Telomere Diseases / R.-T. Calado, N.-S. Young // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. - P. 2353-2365.
6. Proctor, C.-J. Modelling telomere shortening and the role of oxidative stress / C.-J. Proctor, T.-B.-L. Kirkwood // Mechanisms of Ageing and Development. - 2002. - Vol. 123. - Pp. 351-363.
7. Sozou, P.-D. A stochastic model of cell replicative senescence based on telomere shortening, oxidative stress, and somatic mutations in nuclear and mitochondrial DNA / P.-D. Sozou, T.-B.-L. Kirkwood // Journal of Theoretical Biology. - 2001. - Vol. 213. - Pp. 573-586.
8. Rubelj, I. Stochastic mechanism of cellular aging - abrupt telomere shortening as a model for stochastic nature of cellular aging / I. Rubelj, Z. Vondracek // Journal of Theoretical Biology. - 1999. - Vol. 197. - Pp. 425-438.
9. Wein, L.-M. Estimation of replicative senescence via a population dynamics model of cells in culture / L.-M. Wein, J.-T. Wu // Experimental Gerontology. - 2001. - Vol. 36. - Pp. 79-88.
10. Arino, O. Mathematical modeling of the loss of telomere sequences / O. Arino, M. Kimmel, G.-F. Webb // Journal of Theoretical Biology. - 1995. - Vol. 177. - Pp. 45-57.
11. Tan, Z. Simulated shortening of proliferation-restricting telomeres during clonal proliferation and senescence of human cells / Z. Tan // Experimental Gerontology. - 2001. - Vol. 36. - Pp. 89-97.
12. Zglinicki, T. Stress, DNA damage and ageing - an integrative approach / T. Zglinicki, A. Burkle, T.-B.-L. Kirkwood // Experimental Gerontology. - 2001. - Vol. 36. - Pp. 1049-1062.
13. Blagoev, K. B. Telomere exchange and asymmetric segregation of chromosomes can account for the unlimited proliferative potential of ALT cell populations / K. B. Blagoev, E. H. Goodwin // DNA Repair. - 2008. - Vol. 7. - Pp. 199-204.
14. Qi, Q. Mathematical modelling of telomere Dynamics / Q. Qi // Thesis submitted to The University of Nottingham for the degree of Doctor of Philosophy. - Nottingham, 2011. - 210 p.
15. Grasman, J. Stochastic modelling of length dependent telomere shortening in Corvus monedula / J. Grasman, H.-M. Salomons, S. Verhulst // Journal of Theoretical Biology. - 2011. - Vol. 282. - Pp. 1-6.
16. Kapitanov, G. A. Mathematical Model of Cancer Stem Cell Lineage Population Dynamics with Mutation Accumulation and Telomere Length Hierarchies / G. A. Kapitanov // Mathematical Modelling of Natural Phenomena. - 2012. - Vol. 7. - Pp. 136-165.
17. Tchirkov, A. Role of oxidative stress in telomere shortening in cultured fibroblasts from normal individuals and patients with ataxia-elangiectasia / A. Tchirkov, P. M. Lansdorp // Human Molecular Genetics. - 2003. - Vol. 12. - Pp. 227-232.
18. Accumulation of short telomeres in human fibroblasts prior to replicative senescence / U.-M. Martens [et al.] // Experimental Cell Research. - 2000. - Vol. 256. - Pp. 291-299.
