Some issues of applying the stochastic simulation modeling to the description and studying of DNA’s end structures (telomeres) shortening mechanisms are considered. The aim of this research is to study — on the base of the stochastic and simulation modeling — processes in the cells leading to the telomeres’ length shortening, and as a consequence, to decreasing the proliferative capacity, and developing pathologies including oncologic ones. The mathematical model is described in the semimartingale terms. The analysis of the modeling results is based on their comparison to the biological experiments data. The formed cell distribution in accordance to their telomeres’ length is compared with the experimental data obtained through the tests performed with human fibroblast-culture using Levy — Prokhorov metric. The study results can be used in biomedical research on ageing, and on developing various pathologies, as well as in solving a number of problems in the field of gerontology.
stochastic simulation modeling, semimartingale, compensator, DNA, telomere, telomerase, aging, carcinogenesis, oxidative stress, free radicals
Введение. В последние годы выявлены неизученные ранее механизмы старения и процессов опухолевой трансформации клеток. Этому способствовало развитие современных биотехнологий, а также большой интерес к изучению роли теломер и фермента теломеразы в клеточном цикле. Раскрыты механизмы, связанные с теломерами, которые служат причиной канцерогенеза. Теломеры — участки ДНК на концах хромосом, состоящие из одинаковых нуклеотидных повторов. Главная роль теломер в клетке связана с их участием в процессе клеточного деления. Деление клетки сопровождается потерей части концевых участков ДНК. При этом возникает так называемая проблема «недорепликации» концевых участков ДНК — теломер [1]. Но кроме участия в процессах деления клетки теломеры защищают геном, образуя защитный нуклеопротеидный комплекс на концах хромосом. Этот комплекс стабилизирует хромосомы и предохраняет их от разрушительных воздействий — таких, например, как деградация и слипание концевых участков хромосом, повреждение ДНК на концах хромосом, нарушение рекомбинации [1, 2]. В случае повреждения защитного нуклеопротеидного комплекса, образованного теломерами, хромосомы начинают сливаться с большей частотой, что в результате приводит к тяжелым генетическим аномалиям, к хромосомным перестройкам и деградации хромосом. Кроме того, изменения или нарушения в структуре теломер могут затрагивать не только их собственные функции, но и экспрессию жизненно важных генов, находящихся в других районах хромосом [3].
Восстановление теломерных участков хромосом осуществляет фермент теломераза. Благодаря этому механизму хромосомная ДНК и связанные с ней гены защищены от повреждения во время деления клетки. Теломераза — специфический клеточный рибонуклеопротеин, который по механизму реакции является обратной транскриптазой. Теломераза принимает участие в синтезе активных центров для связывания теломерной ДНК с теломерными защитными белками [4]. В эмбриональных и стволовых клетках благодаря экспрессии теломеразы поддерживается постоянный уровень длины теломер. Кроме того, повышенные уровни теломеразы содержатся в большинстве
1. Blackburn, E.-H. Telomeres and telomerase: their mechanisms of action and the effects of altering their functions / E.-H. Blackburn. FEBS Letters. - 2005. - Vol. 579. - Pp. 859-862.
2. Blasco, M.-A. Telomere length, stem cells and aging / M.-A. Blasco. Nature Chemical Biology. - 2007. - Vol. 3. - Pp. 640-649.
3. Proteins induced by telomere dysfunction and DNA damage represent biomarkers of human aging and disease / H. Jiang [et al.]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105. - Pp. 11299-11304.
4. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells / R.-T. Calado [et al.]. Blood. - 2009. - Vol. 114. - Pp. 2236-2243.
5. Calado, R.-T. Telomere Diseases / R.-T. Calado, N.-S. Young. The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. - P. 2353-2365.
6. Proctor, C.-J. Modelling telomere shortening and the role of oxidative stress / C.-J. Proctor, T.-B.-L. Kirkwood. Mechanisms of Ageing and Development. - 2002. - Vol. 123. - Pp. 351-363.
7. Sozou, P.-D. A stochastic model of cell replicative senescence based on telomere shortening, oxidative stress, and somatic mutations in nuclear and mitochondrial DNA / P.-D. Sozou, T.-B.-L. Kirkwood. Journal of Theoretical Biology. - 2001. - Vol. 213. - Pp. 573-586.
8. Rubelj, I. Stochastic mechanism of cellular aging - abrupt telomere shortening as a model for stochastic nature of cellular aging / I. Rubelj, Z. Vondracek. Journal of Theoretical Biology. - 1999. - Vol. 197. - Pp. 425-438.
9. Wein, L.-M. Estimation of replicative senescence via a population dynamics model of cells in culture / L.-M. Wein, J.-T. Wu. Experimental Gerontology. - 2001. - Vol. 36. - Pp. 79-88.
10. Arino, O. Mathematical modeling of the loss of telomere sequences / O. Arino, M. Kimmel, G.-F. Webb. Journal of Theoretical Biology. - 1995. - Vol. 177. - Pp. 45-57.
11. Tan, Z. Simulated shortening of proliferation-restricting telomeres during clonal proliferation and senescence of human cells / Z. Tan. Experimental Gerontology. - 2001. - Vol. 36. - Pp. 89-97.
12. Zglinicki, T. Stress, DNA damage and ageing - an integrative approach / T. Zglinicki, A. Burkle, T.-B.-L. Kirkwood. Experimental Gerontology. - 2001. - Vol. 36. - Pp. 1049-1062.
13. Blagoev, K. B. Telomere exchange and asymmetric segregation of chromosomes can account for the unlimited proliferative potential of ALT cell populations / K. B. Blagoev, E. H. Goodwin. DNA Repair. - 2008. - Vol. 7. - Pp. 199-204.
14. Qi, Q. Mathematical modelling of telomere Dynamics / Q. Qi. Thesis submitted to The University of Nottingham for the degree of Doctor of Philosophy. - Nottingham, 2011. - 210 p.
15. Grasman, J. Stochastic modelling of length dependent telomere shortening in Corvus monedula / J. Grasman, H.-M. Salomons, S. Verhulst. Journal of Theoretical Biology. - 2011. - Vol. 282. - Pp. 1-6.
16. Kapitanov, G. A. Mathematical Model of Cancer Stem Cell Lineage Population Dynamics with Mutation Accumulation and Telomere Length Hierarchies / G. A. Kapitanov. Mathematical Modelling of Natural Phenomena. - 2012. - Vol. 7. - Pp. 136-165.
17. Tchirkov, A. Role of oxidative stress in telomere shortening in cultured fibroblasts from normal individuals and patients with ataxia-elangiectasia / A. Tchirkov, P. M. Lansdorp. Human Molecular Genetics. - 2003. - Vol. 12. - Pp. 227-232.
18. Accumulation of short telomeres in human fibroblasts prior to replicative senescence / U.-M. Martens [et al.]. Experimental Cell Research. - 2000. - Vol. 256. - Pp. 291-299.
