Аннотация (русский):
Публикация посвящена обзору генетических исследований в области этиологии и развития депрессивных расстройств. Интерес к депрессии обусловлен высокой распространенностью и нарастающей частотой этого расстройства во всем мире и ее негативным влиянием на трудоспособность и социальную активность человека. Депрессия является гетерогенным расстройством, в патогенезе которого важная роль отводится как генетическим факторам, так и условиям микро- и макросреды. Изучение полиморфизмов генов-кандидатов, а также учет последствий от суммации их эффектов могут помочь в определении степени предрасположенности к депрессивным расстройствам. Согласно современным теориям, особую роль в патогенезе и динамике депрессии играет патология молекулярных компонентов нейрохимических структур центральной нервной системы и генов, их кодирующих. Наиболее известными генами, для которых установлена связь с тревогой, депрессией или их отдельными симптомами, являются гены транспортеров серотонина 5-HTT, норадреналина NET, допамина DAT1 и D4DR, нейротропного фактора мозга BDNF, серотониновых рецепторов HTR1A, HTR2A, гены ферментов триптофан гидроксилазы TPH, катехол-О-метилтрасферазы COMT, метилентетрагидрафолатредуктазы MTHFR, гены провоспалительных медиаторов IL-6, IL-1beta, TNF-a, CRP, гены, участвующие в иммунном ответе − PSMB4 и TBX21, редкие варианты гена NKPD1 и др. Исследования генетического фона во взаимосвязи с аффективными проявлениями представляются актуальными и перспективными. Своевременная и точная диагностика предрасположенности к депрессивным расстройствам может оказаться решающей для успешной профилактики и эффективного лечения пациентов.

Ключевые слова:
полиморфизм генов, депрессия

По данным Всемирной организации здравоохранения распространенность аффективных расстройств, в частности депрессивных, растет из года в год. В настоящее время в мире около 300-350 млн человек разных возрастных и социальных групп страдают депрессией [5], при этом женщины страдают депрессией в 1,5 раза чаще, чем мужчины. Также отмечается, что депрессия утяжеляет течение соматических заболеваний и повышает риск развития суицида [44]. Предполагается, что к 2020 г. депрессия займет одну из лидирующих позиций в списке распространенных заболеваний. Депрессивные расстройства влияют на качество жизни и трудоспособность, усугубляют течение, лечение и точную диагностику соматического заболевания, нарушают поддержание контакта с окружающими, способствуют развитию ипохондрических черт. Среди соматических больных депрессивные расстройства встречаются в 22-33% случаев [13]. Зачастую аффективное расстройство является более губительным для организма, нежели соматический недуг [44]. Возрастающие показатели распространенности депрессивных расстройств объясняются как ростом стрессогенности и урбанизации, так и возросшим вниманием к диагностике аффективных нарушений среди пациентов соматических клиник [5]. Масштабы проблемы диктуют необходимость совершенствования методов диагностики депрессии и подключения специалистов другого профиля в процесс лечения (психиатров, психотерапевтов, клинических психологов, социальных работников) [14]. Тем не менее, в процессе диагностики аффективных расстройств возникают затруднения в связи с тем, что чаще у пациентов соматического профиля наблюдаются атипичные, слабовыраженные и маскированные формы депрессии [13].

Наследственность является значительным фактором в этиологии расстройств различного генеза, однако часто ее влияние на возникновение и течение расстройств оценивается исследователями либо чрезмерно, либо недостаточно. Известно, что аффективные расстройства в своем патогенезе имеют многофакторную основу, одним из компонентов которой является генетический полиморфизм, ответственный за предрасположенность к тем или иным аффективным проявлениям [2]. Полиморфными называют гены, представленные в популяции несколькими разновидностями – аллелями (различные формы одного и того же гена), обеспечивающими вариативность наследуемого признака [33].

Несмотря на повышенный интерес к генетическим основам различных аффективных расстройств, исследователи так и не пришли к однозначным выводам, поэтому вопрос о роли генетических нарушений в патогенезе депрессии все еще открыт. Тем не менее, имеется несколько распространенных взглядов на роль генетических факторов в развитии депрессии.

Предполагается, что основным патогенетическим механизмом депрессивных расстройств является нарушение в работе нейрохимических структур, в том числе серотонинергической системы. Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-HT) является модулятором реакций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на стресс, как острый, так и хронический. Первые исследования связи серотонина с патогенезом депрессивных расстройств были проведены K.Lesch et al. в 1996 году [39]. Авторы пришли к выводу, что возникновение депрессии связано с полиморфизмом гена 5-HTT (SLC6A4) который расположен на 17 хромосоме и кодирует транспортер серотонина – белок, основная функция которого – осуществлять обратный захват серотонина из синаптической щели. Его наиболее изученный полиморфизм – 5-HTTLPR – способен  влиять на активность экспрессии гена за счет различной длины повторяющихся элементов. Существует длинный (L), увеличивающий экспрессию и метаболизм серотонина, а также короткий (S) варианты 5-HTTLPR, и соответствующие им генотипы SS, LS и LL [39]. Исследователи полагают, что SS генотип ассоциирован с тревожностью, депрессивностью, безнадежностью, чувством вины, невротическими симптомами и уязвимостью к стрессовым событиям [35], так как сниженная концентрация и передача серотонина в нервной системе способствует развитию этих состояний. Также предполагается, что полиморфизм 5-HTTLPR связан с индивидуальными особенностями аффективных проявлений, а именно большей эмоциональностью и чувствительностью к стрессовым событиям [38]. Большинство проведенных исследований посвящено изучению риска возникновения депрессии в зависимости от полиморфизма 5-HTTLPR. Разнообразие имеющихся данных носит неоднозначный характер, в связи с чем, можно обозначить несколько точек зрения.

Так, бóльшая часть полученных результатов сводится к тому, что носители генотипа SS предрасположены к развитию меланхолических и суицидальных черт, тревожных и депрессивных состояний, в то время как варианты  LS и LL напротив, способствуют большей выносливости, стрессоустойчивости [35, 39].

Согласно другому подходу считается, что SS генотип может приводить к депрессии только при наличии неблагоприятных событий, хронических соматических заболеваний или жестокого обращения в детском возрасте, при этом большое внимание уделяется взаимосвязи GxE (genotype-еnvironment или ген-среда) [2, 27]. Исследователи, придерживающиеся данного подхода, полагают, что гены могут обусловливать предрасположенность к возникновению депрессивных расстройств, но без определенных условий среды, депрессия не возникнет [49]. K.Wilhelm et al. [54] считают, что у носителей короткого гомозиготного гена повышена уязвимость к неблагоприятным событиям, и, таким образом, взаимосвязь GxE важна в становлении депрессии. В другом исследовании было установлено, что гомозиготный короткий вариант аллеля может способствовать не только развитию депрессии, но и алкоголизма, при этом важным дополнительным фактором в их развитии является окружающая среда [31]. А.Caspi с группой исследователей полагает, что лица с коротким вариантом 5-HTTLPR в гомозиготном состоянии при воздействии стрессовых событий в первые десять лет жизни имеют более яркую депрессивную и суицидальную симптоматику, по сравнению с гомозиготными носителями «длинного» аллеля [28];

Также рассматривается влияние рецепторов серотонинергической системы на возникновение и течение депрессивных расстройств. Наиболее интересными представляются рецепторы типа 2А или 5-HTR2A, регулирующие концентрацию 5-гидрокитриптамина в головном мозге. Ген 5-HTR2A располагается на 13 хромосоме и имеет два полиморфизма, имеющих функциональное значение: локус Т102С, представленный двумя вариантами аллелей типа А1 и А2; и локус A1438G, сцепленный с локусом Т102С [4]. Так, H.Y.Zhang et al. [57] считают, что вариант 102 СС характерен для пациентов с депрессивными расстройствами. Однако J.Tan et al. [50] в своих исследованиях пришли к выводу о том, что локус Т102С не связан с депрессией вовсе. Результаты исследований X.Zhao et al. [59], посвященные изучению ассоциации локусов гена 5-HTR2A с депрессией, показали, что локус Т102С не связан с депрессией, а локус A1438G играет определенную роль, в частности носители генотипа АА имеют большую предрасположенность к депрессивным расстройствам. Однако в других исследованиях у пациентов с депрессией чаще встречался генотип 1438 GG [30]. Было показано, что в случае замены аденина на гуанин в локусе 1438  значительно снижается экспрессия серотонина, что в свою очередь повышает риск развития депрессивных расстройств [12]. При этом исследователи отмечают, что у носителей генотипа GG почти в 2,5 раза выше риск развития депрессивного расстройства средней и тяжелой степени выраженности, чем у АA гомозигот [34].

Не менее интересным представляется еще один тип рецептора серотонинергической системы – 2С или HTR2C, изучением которого занимаются отечественные исследователи. Считается, что длительная или нарушенная активация этих рецепторов способствует развитию тревожно-депрессивной симптоматики. Наиболее изученным полиморфизмом рецептора HTR2C является Cys23Ser. При этом в случае замены гуанина на цитозин происходит аминокислотная замена цистеина на серин. Считается, что рецепторы носителей генотипа CC обладают связывающей силой в два раза меньше, чем рецепторы гомозигот GG. В связи с этим исследователи полагают, что носители CC в большей степени подвержены развитию депрессивных расстройств [4, 11].

При изучении деятельности серотонинергической системы внимание привлекает основной фермент синтезирующий серотонин – триптофангидроксилаза (ТРН). Поскольку ТРН участвует в синтезе серотонина, то и влияние экспрессии генов этого фермента на аффективные расстройства следует учитывать. ТРН является катализатором окисления триптофана в 5-НТ [16]. В геноме человека имеется два гена – TPH1 (расположен на 11 хромосоме в локусе 11p15.3-p14) и TPH2 (расположен на 12 хромосоме в локусе 12q21.1), кодирующих разные формы ТРН [32]. Исследователи полагают, что полиморфизмы TPH1 и ТРН2 связаны с аффективными расстройствами депрессивного и суицидального характера, а также с синдромом хронической усталости [24, 58]. M.Abbar et al. [19] отмечали, что ген TPH1, вследствие своей функциональной значимости, может обусловливать склонность к суицидальному поведению. В этой связи авторы исследовали несколько вариаций TPH1 и установили статистическую взаимосвязь между депрессивными эпизодами и суицидальными попытками и А/А гомозиготным вариантом полиморфизма A218C в 7 интроне [19]. Мутация локуса G1463A гена ТРН2 приводит к замене аргинина на гистидин, что в свою очередь вызывает снижение выработки серотонина. А по результатам исследования X.Zhang et al. [58] гомозиготный локус 1463A связан с депрессией.

Известно, что на возникновение депрессии могут оказывать влияние и другие нейромедиаторные системы. Так, нейромедиатор норадреналин отвечает за бодрствование, принятие решений, а также активизируется при воздействии стрессовых событий. Ген NET (SLC6A2) расположен на хромосоме 16q12.2 и отвечает за транспорт норадреналина и обеспечение его обратного захвата [17]. Наиболее изученные локусы данного гена представляют собой две вариации: T182C, связанную с заменой тимина на цитозин, и A1287G, связанную с заменой аденина на гуанин. В исследованиях, посвященных изучению полиморфизма A1287G, было выявлено, что аллель A в гомозиготном состоянии показывает ассоциацию с суицидальным риском, депрессивностью и избеганием неудач [18]. Похожие данные получены при исследовании локуса 182 в азиатской популяции. Так, K.Yoshida et al. [56] выяснили, что носители гомозиготного T/T генотипа имеют предрасположенность к возникновению депрессивных расстройств и лучше отвечают на действие антидепрессантов. Однако в исследовании европейской популяции эти данные не подтвердились [60].

Другой нейромедиатор – допамин (дофамин) – отвечает за двигательные, когнитивные и аффективные функции. Нехватка допамина напрямую связана с истощением нервной системы и способствует большей подверженности стрессовым событиям [8]. Ген переносчика допамина DAT (SLC6A3) расположен на коротком плече 5-й хромосомы (5р15.3) и играет важную роль в допаминергической передаче за счет его обратного захвата и доставки дофамина в пресинаптическое окончание. Внимание исследователей привлек нетранслируемый регион гена (3-UTR), где встречается различное число тандемных повторов (VNTR) – от 3 до 13 [45], при этом, наиболее часто встречаются варианты – 9(R) и 10(R) повторов. M.Bieliński et al. [25] считают, что отклонения в передаче допамина могут приводить к депрессивным состояниям. Так, исследователями была выявлена взаимосвязь между гомозиготным 9/9 генотипом DAT и симптомами депрессии. При этом авторы отмечают, что генотип 9/9 обеспечивает более выраженные симптомы депрессивного расстройства. В исследовании В.В.Гафарова и соавт. [6] были получены аналогичные данные, подтверждающие, что носители гомозиготного генотипа 9/9 преобладают среди лиц, страдающих депрессивными расстройствами.

В допаминергической системе также привлекает внимание один из рецепторов допамина и его ген DRD4, расположенный на коротком плече 11 хромосомы (11р15.5). Имеются данные исследований о влиянии числа тандемных повторов рецептора допамина на патогенез депрессивных расстройств. Так, некоторые исследователи предполагают, что большое число тандемных повторов (больше 7(R)) способствует меньшей устойчивости к стрессовым воздействиям и большей подверженности к депрессивным расстройствам. R.Ptáček et al. [46] считают, что чувствительность у варианта с 7(R) тандемными повторами к допамину ниже, чем у аллелей с 2(R) и 4(R) повторами, в связи с чем аллель 7(R) связан с психическими нарушениями и меньшей устойчивостью к стрессовым событиям. G.Rinetti et al. [47] полагают, что аллель с 4(R) тандемными повторами снижает вероятность возникновение аффективного психоза, в частности, депрессивного.

Противоречия касаются и результатов изучения влияния гена катехол-Ο-метилтрансферазы (COMT) на возникновение депрессивных расстройств. COMT контролирует выработку фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторов-катехоламинов [8]. Ген COMT расположен на 22 хромосоме (22q11.1) и имеет полиморфный локус в 158-й аминокислотной позиции, представляющий собой замену валина на метионин (Val158Met). Результаты исследований влияния полиморфизма на предрасположенность испытуемых к возникновению депрессивных состояний неоднозначны. Так в одном из исследований Z.Lin et al. [40]. отмечается, что носители аллеля Met/Met более предрасположены к возникновению тревожно-депрессивных состояний. Однако A.Chiesa et al. [29] данных о взаимосвязи не получили.

Помимо деятельности нейромедиаторных систем рассматривается влияние мозгового нейротрофического фактора на возникновение и течение депрессивных расстройств. Так, мозговой нейротрофический фактор (BDNF) играет важную роль в пластичности клеток мозга, их восстановлении, отвечает за рост числа аксонов и увеличение числа синапсов. Исследователи полагают, что активность BDNF падает под воздействием стресса и, в первую очередь, концентрация BDNF снижается в гиппокампе [1]. По мнению ученых, под воздействием стресса нейроны и их отростки гибнут с большей скоростью, а так же уменьшается объем серого вещества. Считается, что экспрессия генов, контролирующих BDNF, значительно снижается при депрессивных расстройствах [10]. При зафиксированной депрессии показатели нейротрофического фактора снижаются, а после воздействия антидепрессантов снова возрастают. Ген BDNF расположен на коротком плече 11 хромосомы и содержит полиморфизм G196A. В случае замены гуанина на аденин, аминокислота валин (Val) замещается на метионин (Met), а поскольку Met влияет на трансмиссию нейропептида внутри клетки, то выработка BDNF будет снижена. В исследовании G.Hosang et al. [37] изучалась взаимосвязь полиморфизма BDNF с подверженностью стрессовым событиям, которые ведут к развитию депрессивных расстройств. Исследователи пришли к выводу, что вариант Met напрямую связан с возникновением депрессии под воздействием стрессовых событий во взрослом возрасте. Таким образом, носители аллеля Met в большей степени могут быть подвержены возникновению депрессии.

Согласно некоторым исследованиям, причиной возникновения депрессий может являться токсическое действие избыточного количества гомоцистеина в плазме крови. Метилирование гомоцистеина нарушается при недостатке фолиевой кислоты, метилкобаламина (витамина В12) и метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНFR), при этом количество МТНFR зависит от экспрессии соответствующего гена, расположенного в локусе 1p36.22 [7]. Предполагается, что в случае замены одного нуклеотида на другой происходит снижение активности данного фермента, превращение гомоцистеина нарушается и его концентрация растет. Наиболее изученным вариантом замены одного нуклеотида на другой является локус 677, в котором цитозин заменяется на тимин C677Т. Установлено, что у носителей генотипа 677 T/T активность фермента снижена на 60%, по сравнению с нормой [9]. Также имеются данные о том, что повышенный риск возникновения депрессии связан не только с носительством генотипа T/T, но и наличием травматических событий в детском возрасте [41]. Однако в исследовании D.Moorthy et al. [43] связь гомозиготного 677 T/T генотипа с депрессией не подтвердилась, а C.A.Bousman et al. [26] обозначили связь депрессии с гомозиготным носительством C/C.

Другим подходом в изучении причин возникновения депрессивных расстройств является предположение о наличии некоего воспалительного процесса. Исследователи полагают, что исследование белков-цитокинов поможет выявить не только истинные причины возникновения депрессии, но и откроет новые пути в лечении депрессивных расстройств. Так, имеются предположения, что в условиях длительного стресса происходит дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что в свою очередь способствует развитию системного воспаления. Первые исследования депрессии как воспалительного процесса стали появляться с 1991 года, когда повышенное содержание цитокинов в крови стали связывать с депрессивной симптоматикой [42]. В дальнейшем в крови у людей с депрессивной симптоматикой стали выявлять фактор некроза опухоли (TNF-a), повышение уровня интерлейкинов (IL-6, IL-1beta) и С-реактивного белка (CRP) [21, 52]. Согласно данным V.Valkanova et al. [51] у пациентов с депрессией уровень IL-6 несколько выше показателей нормы. S.Rudolf et al. [48] считают повышенный уровень IL-6 одним из объективных показателей наличия депрессивного расстройства, однако речь идет об атипичных формах депрессии. R.Haapakoski et al. [36] в своем исследовании получили данные о том, что IL-6 напрямую связан с депрессией, а связи IL-1beta с депрессией не было обнаружено. Однако É.L.Vieira et al. [53], напротив, обнаружили прямую взаимосвязь IL-1beta с депрессией и значительную разницу показателей с контрольной выборкой без депрессии. В некоторых отечественных исследованиях депрессия ассоциируется с полиморфизмом гена TNF в локусе G238A: гетерозиготный вариант G/A определяется у большего числа пациентов с депрессивной симптоматикой [15]. В мета-анализе данных относительно роли TNF в патогенезе депрессии было выявлено небольшое повышении TNF у пациентов с депрессивной симптоматикой [22].

При изучении воспалительной теории депрессии также рассматривается влияние генов PSMB4 и TBX21, участвующих в иммунном ответе. Ген PSMB4 расположен на коротком плече первой хромосомы (1q21.). Он кодирует одну из субъединиц протеосомного белкового комплекса, который играет важную роль в процессе разрушения ненужных или поврежденных белков. Ген TBX21 кодирует специфический фактор транскрипции, играющий роль в экспрессии цитокинов и дифференцировке Т-лимфоцитов [3]. В исследованиях M.L.Wong et al. [55] было показано, что, как в случае сочетания полиморфизмов данных генов, так и при увеличении количества аллелей этих генов, риск возникновения депрессивных расстройств возрастает в несколько раз.

Согласно новейшим исследовательским разработкам о влиянии генов на возникновение депрессивных расстройств, отечественная группа ученых во главе с Н.Белоноговой совместно с голландскими учеными обнаружила связь межу геном NKPD1, расположенным на 19 хромосоме, и симптомами депрессии. Исследователи выявили несколько полиморфизмов, которые тесно связаны с возникновением депрессивной симптоматики. Отмечается, что ген NKPD1 отвечает за синтез сфинголипидов, которые ответственны за межклеточное взаимодействие и, в случае отсутствия депрессии, наблюдаются в нервных тканях в достатке. При депрессивном расстройстве уровень сфинголипидов будет снижен. Исследователи считают, что их открытие позволит с большой точностью фиксировать наличие и течение депрессивного расстройства [22, 23].

 

Заключение

 

Итак, депрессия, вероятнее всего, является гетерогенным расстройством, в развитии которого участвуют полиморфизмы отдельных генов-кандидатов. Особая роль в патогенезе и течении депрессивных расстройств принадлежит нейрохимическим структурам и генам, кодирующим эти структуры. Основное внимание исследователей обращено на влияние таких нейромедиаторных систем, как серотонинергической и ее наиболее изученного гена (5-HTTLPR), на рецепторы (5-HTR2A и HTR2C) и основной фермент синтезирующий серотонин (ТРН), на гены допаминергической (DAT (SLC6A3) и DRD4) и норадреналиновой (SLC6A2) систем, на мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и его неспецифическое влияние, на ген катехол-Ο-метилтрансферазы (COMT), на провоспалительные медиаторы (IL-6, IL-1beta, TNF-a, CRP) и гены, участвующие в иммунном ответе (PSMB4 и TBX21), а также на ген, участвующий в метаболизме фолатов (МТНFR). Сочетание эффектов различных аллелей может существенно повышать степень предрасположенности к депрессивным расстройствам. Однако многие результаты, полученные к настоящему времени разными группами исследователей, противоречивы. В том числе, это может объясняться и результатом одновременного влияния множества различных генов, каждый из которых вносит незначительный эффект в развитие депрессии. В целях профилактики и эффективного лечения депрессивных расстройств важны мероприятия по ранней диагностике генетической предрасположенности к ним. Потенциал подобных исследований состоит в возможности использования генетических полиморфизмов в роли биомаркеров для раннего прогнозирования риска тревожно-депрессивных расстройств и создания на их базе лабораторных тест-систем.

 

1. Алфимова М.В., Голимбет В.Е., Бархатова А.Н., Голубев С.А., Коровайцева Г.И. Роль генотип-средовых взаимодействий в развитии симптомов тревоги и депрессии при стрессе, связанном с болезнью члена семьи // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2009. Т.109, №12. С.50-54.

2. Балашов А.М. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть I) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т.8, №6. С.4-9.

3. Болдырева М.Н., Царев С.В., Чулкина М.М., Савилова А.М., Бурменская О.В., Трофимов Д.Ю., Ильина Н.И., Шартанова Н.В., Алексеев Л.П. Исследование экспрессии генов иммунной системы у спортсменов высших достижений методом ПЦР в реальном времени // Иммунология. 2012. Т.33, №5. С.231-236.

4. Бохан Н.А. Иванова С.А., Левчук Л.А. Серотониновая система в модуляции депрессивного и агрессивного поведения // Томск: Изд-во «Иван Фёдоров», 2013. 102 с.

5. Депрессия. Информационный бюллетень ВОЗ. 2017. №369. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/ru/ (дата обращения: 03.09.2017).

6. Гафаров В.В., Воевода М.И., Громова Е.А., Максимов В.Н., Гагулин И.В. Ассоциация депрессии с полиморфизмом генов нейромедиаторной системы головного мозга в открытой популяции среди мужчин 25-64 лет мегаполиса Западной Сибири (г. Новосибирск). (Эпидемиологическое исследование по программе ВОЗ «MONICA-psychosocial») // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева. 2012. №2. С.35-40.

7. Гречанина Е.Я., Лесовой В.Н., Мясоедов В.В., Гречанина Ю.Б., Гусар В.А. Закономерная связь между развитием некоторых эпигенетических болезней и нарушением метилирования ДНК вследствие дефицита ферментов фолатного цикла // Ультразвуковая перинатальная диагностика. 2010. №29. С.27-59.

8. Иванец Н.Н., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Авдеева Т.И. Современное состояние и перспективы развития фармакогенетических исследований в области терапии депрессии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2015. Т.115, №3-1. С.113-121. doi:https://doi.org/10.17116/jnevro201511531113-121

9. Касимова Л.Н., Жиляева Т.В. Роль фолатов в этиологии, патогенезе и лечении депрессивных расстройств // Практическая медицина. 2012. №2(57). С.13-18.

10. Левада О.А. Нейробиология депрессии: от анатомо-функциональных до молекулярных механизмов // Архів психіатрії. 2015. №1(80).С.76-82.

11. Левчук Л.А., Лосенков И.С., Вялова Н.М., Шмиголь М.В., Лебедева Е.В., Симуткин Г.Г., Иванова С.А. Ассоциация полиморфизма гена рецептора серотонина 2С (HTR2C) с депрессивными расстройствами // Фундаментальные исследования. 2013. №1-2. С.299-303.

12. Носкова Т.Г., Казанцева А.В., Гареева А.Э., Гайсина Д.А., Туктарова С.У., Хуснутдинова Э.К. Изучение ассоциаций ряда полиморфных локусов генов серотонинергической системы с униполярной депрессией // Генетика. 2009. Т.45, №6. С.842-848.

13. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине: Руководство для врачей. М.: МИА, 2007. 256 с.

14. Соловьева С.Л. Особенности работы психолога в клинике внутренних болезней // Клиническая и медицинская психология: исследования, обучение, практика: электрон. науч. журн. 2015. №3(9). URL: http://medpsy.ru/climp/2015_3_9/article05.php (дата обращения: 21.08.2017).

15. Ткаченко Г.А., Маливанова Т.Ф. Зависимость ситуационной тревоги и депрессии от полиморфизма -238 (G/A) TNF у операбельных больных раком молочной железы // Психологические исследования. 2017. Т.10, №51. С.4. URL: http://psystudy.ru (дата обращения: 21.08.2017).

16. Халилова З.Л., Зайнуллина А.Г., Гайсина Д.А., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гаплотипов гена триптофангидроксилазы 1 с суицидальным поведением // Российский психиатрический журнал. 2012. №1. С.57-60.

17. Халилова З.Л., Зайнуллина А.Г., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций гена переносчика норадреналина (SLC6A2) с суицидальным поведением // Вестник Башкирского государственного аграрного университета. 2014. №2. С.52-55.

18. Халилова З.Л., Бикташева Ф.Х., Леонтьева Т.Л., Макулова А.Б. Влияние некоторых генов на развитие психических расстройств // Научно-методический электронный журнал «Концепт». 2016. Т.15. С.1301-1305. URL: http://e-koncept.ru/2016/96178.htm

19. Abbar M., Courtet P., Bellivier F., Leboyer M., Boulenger J.P., Castelhau D., Ferreira M., Lambercy C., Mouthon D., Paoloni-Giacobino A.,Vessaz M., Malafosse A., Buresi C. Suicide attempts and the tryptophan hydroxylase gene // Mol. Psychiatry. 2001. Vol.6, №3. P.268-273. doihttps://doi.org/10.1038/sj.mp.4000846

20. Abbott R., Whear R., Nikolaou V., Bethel A., Coon J.T., Stein K., Dickens C. Tumour necrosis factor-α inhibitor therapy in chronic physical illness: A systematic review and meta-analysis of the effect on depression and anxiety // J. Psychosom. Res. 2015. Vol.79, №3. P.175-184. doi:https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2015.04.008

21. Al-Hakeim H.K., Al-Rammahi D.A., Al-Dujaili A.H. IL-6, IL-18, sIL-2R, and TNFα proinflammatory markers in depression and schizophrenia patients who are free of overt inflammation // J. Affect. Disord. 2015. Vol.182. P.106-114. doi:https://doi.org/10.1016/j.jad.2015.04.044

22. Amin N., Belonogova N.M., Jovanova O., Brouwer R.W., van Rooij J.G., van den Hout M.C., Svishcheva G.R., Kraaij R., Zorkoltseva I.V., Kirichenko A.V., Hofman A., Uitterlinden A.G., van IJcken W.F., Tiemeier H., Axenovich T.I., van Duijn C.M. Nonsynonymous Variation in NKPD1 Increases Depressive Symptoms in European Populations // Biol. Psychiatry. 2017. Vol.81, №8. P.702-707. doi:https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.08.008

23. Amin N., de Vrij F.M., Baghdadi M., Brouwer R.W., van Rooij J.G., Jovanova O., Uitterlinden A.G., Hofman A., Janssen H.L., Darwish Murad S., Kraaij R., Stedehouder J., van den Hout M.C., Kros J.M., van IJcken W.F., Tiemeier H., Kushner S.A., van Duijn C.M. A rare missense variant in RCL1 segregates with depression in extended families // Mol. Psychiatry. 2017. P.1-7. doi:https://doi.org/10.1038/mp.2017.49

24. Bellivier F., Chaste P., Malafosse A. Association between the TPH Gene A218C Polymorphism and Suicidal Behavior: A Meta-Analysis // Am. J. Med Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2004. Vol.124B, №1. P.87-91. doihttps://doi.org/10.1002/ajmg.b.20015

25. Bieliński M., Jaracz M., Lesiewska N., Tomaszewska M., Sikora M., Junik R., Kamińska A., Tretyn A., Borkowska A. Association between COMT Val158Met and DAT1 polymorphisms and depressive symptoms in the obese population // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2017. Vol.13. P.2221-2229. doi:https://doi.org/10.2147/NDT.S138565

26. Bousman C.A., Potiriadis M., Everall I.P., Gunn J.M. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic variation and majordepressive disorder prognosis: A five-year prospective cohort study of primary care attendees // Am. J. Med. Genet. B: Neuropsychiatr. Genet. 2014. Vol.165, №1. P.68-76. doi:https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32209

27. Brown G.W., Ban M., Craig T.K., Harris T.O., Herbert J., Uher R. Serotonin transporter length polymorphism, childhood maltreatment, and chronic depression: a specific gene-environment interaction // Depress. Anxiety. 2013. Vol.30, №1. P.5-13. doi:https://doi.org/10.1002/da.21982

28. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E., Taylor A., Craig I.W., Harrington H., McClay J., Mill J., Martin J., Braithwaite A., Poulton R. Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene // Science. 2003. Vol.301, №5631. P.386-389. doi:https://doi.org/10.1126/science.1083968

29. Chiesa A., Lia L., Alberti S., Lee S.J., Han C., Patkar A.A., Pae C.U., Serretti A. Lack of influence of rs4680 (COMT) and rs6276 (DRD2) on diagnosis and clinical outcomes in patients with major depression // Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 2014. Vol.18, №2. P.97-102. doi:https://doi.org/10.3109/13651501.2014.894073

30. Choi M.J., Lee H.J., Lee H.J., Ham B.J., Cha J.H., Ryu S.H., Lee M.S. Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene // Neuropsychobiology. 2004. Vol.49, №1. P.38-41.

31. Covault J., Tennen H., Armeli S., Conner T.S., Herman A.I., Cillessen A.H., Kranzler H.R. Interactive effects of the serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism and stressful life events on college student drinking and drug use // Biol. Psychiatry. 2007. Vol.61, №5. P.609-616. doi:https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.05.018

32. Craig S.P., Boularand S., Darmon M.C., Mallet J., Craig I.W. Localization of human tryptophan hydroxylase (TPH) to chromosome 11p15.3-p14 by in situ hybridization // Cytogenet. Cell Genet. 1991. Vol.56, №3-4. P.157-159.

33. Ford E.B. Polymorphism // Biol. Rev. 1945. Vol.20, Iss.2. P.73-88. https://doi.org/10.1111/j.1469-185X.1945.tb00315.x

34. Golimbet V.E., Volel’ B.A. , Dolzhikov A.V., Korovaitseva G.I., Isaeva M.I. Association of 5-HTR2A and 5-HTR2C Serotonin Receptor Gene Polymorphisms with Depression Risk in Patients with Coronary Heart Disease // Bull. Exp. Biol. Med. 2014, Vol.156, №5. P.680-683.

35. Gonda X., Fountoulakis K.N., Juhasz G., Rihmer Z., Lazary J., Laszik A., Akiskal H.S., Bagdy G. Association of the s allele of the 5-HTTLPR with neuroticism-related traits and temperaments in a psychiatrically healthy population // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2009. Vol.259, №2. P.106-113. doi:https://doi.org/10.1007/s00406-008-0842-7

36. Haapakoski R., Mathieu J., Ebmeier K.P., Alenius H., Kivimäki M. Cumulative meta-analysis of interleukins 6 and 1β, tumour necrosis factor α and C-reactive protein in patients with major depressive disorder // Brain Behav. Immun. 2015. Vol.49. P.206-215. doi:https://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.06.001

37. Hosang G.H., Shiles C., Tansey K.E., McGuffin P., Uher R. Interaction between stress and the BDNF Val66Met polymorphism in depression: a systematic review and meta-analysis // BMC Medicine. 2014. Vol.12. P.7. doi:https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-7

38. Jonassen R., Landrø N.I. Serotonin transporter polymorphisms (5-HTTLPR) in emotion processing: implications from current neurobiology // Prog. Neurobiol. 2014. Vol.117. P.41-53. doi:https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2014.02.003.

39. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., Sabol S.Z., Greenberg B.D., Petri S., Benjamin J., Müller C.R., Hamer D.H., Murphy D.L. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996. Vol.274, №5292. P.1527-1531. doi:https://doi.org/10.1126/science.274.5292.1527

40. Lin Z., He H., Zhang C., Wang Z., Jiang M., Li Q., Lan X., Zhang M., Huang X. Influence of Val108/158Met COMT Gene Polymorphism on the Efficacy of Modified Electroconvulsive Therapy in Patients with Treatment Resistant Depression // Cell Biochem. Biophys. 2015. Vol.71, №3. P.1387-1393. doi:https://doi.org/10.1007/s12013-014-0361-2

41. Lok A., Bockting C.L., Koeter M.W., Snieder H., Assies J., Mocking R.J., Vinkers C.H., Kahn R.S., Boks M.P., Schene A.H. Interaction between the MTHFR C677T polymorphism and traumatic childhood events predicts depression // Transl. Psychiatry. 2013. Vol.3. e288. doi:https://doi.org/10.1038/tp.2013.60

42. Maes M., Bosmans E., Suy E., Vandervorst C., DeJonckheere C., Raus J. Depression-related disturbances in mitоgen-induced lymphocyte responses and interleukin-1 beta and soluble interleukin-2 receptor production // Acta Psychiatr. Scand. 1991. Vol.84. P.379-386.

43. Moorthy D., Peter I., Scott T.M., Parnell L.D., Lai C.Q., Crott J.W., Ordovás J.M., Selhub J., Griffith J., Rosenberg I.H., Tucker K.L., Troen A.M. Status of vitamins B-12 and B-6 but not of folate, homocysteine, and themethylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism are associated with impaired cognition and depression in adults // J. Nutr. 2012. Vol.142, №8. P.1554-1560. doi:https://doi.org/10.3945/jn.112.161828

44. Moussavi S., Chatterji S., Verdes E., Tandon A., Patel V., Ustun B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys // Lancet. 2007. Vol.370, №9590. P.851-858. doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61415-9

45. Oniszczenko W., Dragan W.L. Association between temperament in terms of the Regulative Theory of Temperament and DRD4 and DAT1 gene polymorphisms // Compr. Psychiatry. 2012. Vol.53, №6. P.789-796. doi:https://doi.org/10.1016/j.comppsych.2012.01.001

46. Ptáček R., Kuželová H., Stefano G. Dopamine D4 receptor gene DRD4 and its association with psychiatric disorders // Med. Sci. Monit. 2011. Vol.17, №9. P.215-220. doi:https://doi.org/10.12659/MSM.881925

47. Rinetti G., Camarena B., Cruz C., Apiquián R., Fresán A., Páez F., Nicolini H. Dopamine D4 receptor (DRD4) gene polymorphism in the first psychotic episode // Arch. Med. Res. 2001. Vol.32, №1. P.35-38.

48. Rudolf S., Greggersen W., Kahl K.G., Hüppe M., Schweiger U. Elevated IL-6 levels in patients with atypical depression but not in patients with typical depression // Psychiatry Res. 2014. Vol.217, №1-2. P.34-38. doi:https://doi.org/10.1016/j.psychres.2014.02.016

49. Starr L.R., Hammen C., Conway C.C., Raposa E., Brennan P.A. Sensitizing effect of early adversity on depressive reactions to later proximal stress: Moderation by 5-HTTLPR and CRHR1 in a 20-year longitudinal study // Dev. Psychopathol. 2014. Vol.26, №4. P.1241-1254. doi:https://doi.org/10.1017/S0954579414000996

50. Tan J., Chen S., Su L., Long J., Xie J., Shen T., Jiang J., Gu L. Association of the T102C polymorphism in the HTR2A gene with major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2014. Vol.165B, №5. P.438-455. doi:https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32248

51. Valkanova V., Ebmeier K.P., Allan C.L. CRP, IL-6 and depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies // J. Affect. Disord. 2013. Vol.150, №3. P.736-744. doi:https://doi.org/10.1016/j.jad.2013.06.004

52. Vetter M.L., Wadden T.A., Vinnard C., Moore R.H., Khan Z., Volger S., Sarwer D.B. Gender differences in the relationship between symptoms of depression and high-sensitivity CRP // Int. J. Obes. (Lond.). 2013. Vol.37, Suppl.1. P.38-43. doi:https://doi.org/10.1038/ijo.2013.95

53. Vieira É.L., de Oliveira G.N., Lessa J.M., Gonçalves A.P., Sander J.W., Cendes F., Teixeira A.L.. Interleukin-1β plasma levels are associated with depression in temporal lobe epilepsy // Epilepsy Behav. 2015. Vol.53. P.131-134. doi:https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2015.09.035

54. Wilhelm K., Mitchell P.B., Niven H., Finch A., Wedgwood L., Scimone A., Blair I.P., Parker G., Schofield P. R. Life events, first depression onset and the serotonin transporter gene // Brit. J. Psychiatry. 2006. Vol.188, №3. P.210-215. doi: 10,1192 / bjp.bp.105.009522

55. Wong M.L., Dong C., Maestre-Mesa J., Licinio J. Polymorphisms in inflammation-related genes are associated with susceptibility to major depression and antidepressant response // Mol. Psychiatry. 2008. Vol.13, №8. P.800-812. doi:https://doi.org/10.1038/mp.2008.59

56. Yoshida K., Takahashi H., Higuchi H., Kamata M., Ito K., Sato K., Naito S., Shimizu T., Itoh K., Inoue K., Suzuki T., Nemeroff C.B. Prediction of antidepressant response to milnacipran by norepinephrine transporter gene polymorphisms // Am. J. Psychiatry. 2004. Vol.161, №9. P.1575-1580. doi:https://doi.org/10.1176/appi.ajp.161.9.1575

57. Zhang H.Y., Ishigaki T., Tani K., Chen K., Shih J.C., Miyasato K., Ohara K., Ohara K. Serotonin2A receptor gene polymorphism in mood disorders // Biol. Psychiatry. 1997. Vol.41, №7. P.768-773.

58. Zhang X., Gainetdinov R.R., Beaulieu J.M., Sotnikova T.D., Burch L.H., Williams R.B., Schwartz D.A., Krishnan K.R., Caron M.G. Loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase-2 identified in unipolar major depression // Neuron. 2005. Vol. 45, №1. P.11-16. doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2004.12.014

59. Zhao X., Sun L., Sun Y.H., Ren C., Chen J., Wu Z.Q., Jiang Y.H., Lv X.L. Association of HTR2A T102C and A-1438G polymorphisms with susceptibility to major depressive disorder: a meta-analysis // Neurol. Sci. 2014. Vol.35, №12. P.1857-1866. doi:https://doi.org/10.1007/s10072-014-1970-7

60. Zill P., Engel R., Baghai T.C., Juckel G., Frodl T., Muller-Siecheneder F., Zwanzger P., Schule C., Minov C., Behren S., Rupprecht R., Hegerl U., Moller H.J., Bondy B. Identification of a naturally occurring polymorphism in the promoter region of the norepinephrine transporter and analysis in major depression // Neuropsychopharmacology. 2002. Vol.26, №4. P.489-493. doi:https://doi.org/10.1016/S0893-133X(01)00386-4