КЛИНИКО-УЛЬТРАЗВУКОВАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ВНУТРИУТРОБНОЙ МОНО- И МИКСТ-РЕСПИРАТОРНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Аннотация и ключевые слова
Аннотация (русский):
Изучалось содержание фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в сыворотке пуповинной крови, а также ультразвуковое и морфологическое строение ликворных путей головного мозга при церебральной ишемии тяжелой степени у 103 доношенных новорожденных. В первую группу вошли 30 новорожденных от матерей с физиологическим течением беременности (подгруппа А) и 20 погибших новорожденных с антенатальным анамнезом, неосложненным вирусными инфекциями, тяжелой соматической патологией и поздним гестозом у их матерей в период гестации (подгруппа Б); во вторую − 28 новорожденных с церебральной ишемией тяжелой степени на фоне внутриутробной парагриппозной инфекции (папагрипп 1 и 3 типа), из них 18 умерли на 3-6 день. Третью группу составили 25 новорожденных с церебральной ишемией тяжелой степени на фоне антенатальной микст-респираторной вирусной инфекции (парагрипп 1 и 3 типа и грипп А(Н3N2), из них 16 погибли на 2-4 день). Установлено, что у больных третьей группы содержание TNF-α возрастало до 62,7±2,14 пг/л (в первой и второй группе, соответственно, 17,6±1,53 пг/л, р1<0,001 и 34,6±2,04 пг/л, р1<0,001). Высокие значения провоспалительного цитокина были связаны с развитием системной воспалительной реакции в результате прямого и опосредованного влияния нескольких респираторных вирусов. В третьей группе статистически достоверно чаще (р<0,05) встречались перивентрикулярная ишемия − у 88% новорожденных и незрелость головного мозга − у 48% детей (во второй группе, соответственно, у 32,1 и 10,7% новорожденных); при патоморфологическом исследовании выявлялись крупные гематомы, субарахноидальные геморрагии, резко выраженное полнокровие и гематомы в сосудистом сплетении, кариорексис, выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек, васкулит, а также крупные очаги ателектазов, аспирационной пневмопатии и пневмонии. Это указывало на важную роль антенатальной микст-респираторной вирусной инфекции и провоспалительных цитокинов в повышении проницаемости стенки кровеносных сосудов при тяжелой церебральной ишемии у новорожденных.

Ключевые слова:
церебральная ишемия тяжелой степени, новорожденный, фактор некроза опухоли-альфа, внутриутробный парагрипп 1 и 3 типа, внутриутробный грипп А(Н3N2)
Текст
Текст произведения (PDF): Читать Скачать

Внутриутробные микст-вирусные инфекции играют важную роль в этиопатогенезе перинатальной патологии головного мозга у новорожденных [1, 2, 5]. Однако до настоящего времени не установлено влияние антенатального микст-респираторного инфицирования детей раннего неонатального возраста на клиническое течение, нейросонографическую картину и патоморфологические изменения головного мозга при тяжелой церебральной ишемии.

Цель работы – дать клинико-ультразвуковую и морфологическую характеристику церебральной ишемии тяжелой степени у новорожденных с внутриутробной моно- и микст- респираторной вирусной инфекцией.

 

Материалы и методы исследования

 

Изучалась концентрация TNF-α в сыворотке пуповинной крови, а также ультразвуковое и морфологическое строение ликворных путей головного мозга при церебральной ишемии тяжелой степени у 103 доношенных новорожденных. Все пациенты были разделены на три группы. Первую группу (контрольную и сравнения) составили 30 живых здоровых доношенных новорожденных от матерей с физиологическим течением беременности (подгруппа А) и 20 погибших новорожденных с внутриутробной гипоксией и ателектазом легких, матери которых не имели острых респираторных вирусных инфекций, обострения тяжелой соматической и акушерской патологии в период беременности (подгруппа В). Вторая группа была представлена 28 новорожденными с церебральной ишемией тяжелой степени на фоне внутриутробного парагриппа 1 и 3 типа. В третью группу вошли 25 новорожденных с церебральной ишемией тяжелой степени, которая диагностировалась на фоне антенатального парагриппа 1 и 3 типа, ассоциированного с гриппом А(Н3N2).

В работе учитывались требования Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г. и нормативных документов «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденных Приказом №200н от 01.04.2016 МЗ РФ. Работа одобрена Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД в соответствии с принципами конвенции о биомедицине и правах человека, а также общепризнанными нормами международного права, от всех матерей было получено информированное согласие.

Внутриутробная вирусная инфекция была диагностирована с помощью реакций торможения гемагглютинации и связывания комплемента (тест-системы ООО «Предприятие по производству диагностических препаратов НИИ гриппа», г. Санкт-Петербург) [3]. Для исключения других антенатальных инфекций в парах «мать−дитя» определяли антитела IgM и IgG к вирусу цитомегалии, простого герпеса 1 и 2 типа, хламидиям (Chlamidia trachomatis) и к гепатитам А и В (реагенты ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл. п. Кольцово).

В мазках-отпечатках органов (головной мозг и легкие) у погибших новорожденных выявлялись антигены респираторных вирусов с помощью иммунофлюоресцентного анализа.

Изучение ультразвуковой картины ликворных путей и паренхимы головного мозга проводилось на третий день жизни [4]. Во второй группе в 18 случаях отмечалась смерть новорожденных в течение 3-6 дней. Основной причиной смерти являлась внутриутробная моно-вирусная инфекция (везикулез, гепатит), которая развивалась на фоне внутриутробной гипоксии и хронической компенсированной плацентарной недостаточности у новорожденных с церебральной ишемией тяжелой степени. В третьей группе 16 детей погибли на 2-4 день жизни. Причиной смерти была антенатальная микст-вирусная инфекция (парагрипп 1 и 3 типа в сочетании с гриппом А(Н3N2), которая проявлялась в виде везикулеза, гепатита и пневмонии. Внутриутробное развитие протекало на фоне хронической компенсированной (у 6 новорожденных) и субкомпенсированной плацентарной недостаточности (у 10 детей), которые наряду с вирусной инфекцией приводили к тяжелой церебральной ишемии, а также к субарахноидальным и внутрижелудочковым кровоизлияниям.

Аутопсия проводилась через 4-6 часов после смерти новорожденных. Для гистологического анализа забирались участки мягкой мозговой оболочки, сосудистого сплетения, стенки боковых желудочков, коры и вещества в зоне ликворных путей головного мозга. Фиксация кусочков органов осуществлялась в 10% нейтральном формалине, затем они обезвоживались в спиртах и заливались в парафин. Срезы органов толщиной 5-7 мкм окрашивались гематоксилином Бемера-эозином.

Статистическая обработка и анализ данных осуществлялась с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica 6.1. При оценке достоверности различий значений сравниваемых параметров между разными выборками использовали непарный t-критерий Стьюдента, критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (p) принимался равным 0,05. При сравнении частот альтернативного распределения признаков применяли точный критерий Фишера (рф), различия считались достоверными при рф<0,05.

 

Результаты исследования и их обсуждение

 

В результате исследования нами установлено, что у доношенных новорожденных с церебральной ишемией тяжелой степени, которая развивалась при внутриутробной моно- и микст-респираторной вирусной инфекции, выявлялись различия в состоянии их здоровья при рождении, клинической симптоматике, ультразвуковых и морфологических изменениях головного мозга. Так, во второй группе в сопоставлении с первой отмечалось снижение показателей оценки состояния здоровья по шкале Апгар на 1-й минуте до 7,0±0,19 баллов (в контроле 8,2±0,11 баллов, р<0,001) и на 5-й минуте до 7,4±0,15 баллов ( в контроле 8,6±0,13 баллов, р<0,001). При этом у больных новорожденных по сравнению со здоровыми (подгруппа А) отмечалось увеличение в сыворотке крови концентрации TNF-α до 34,6±2,04 пг/мл (в первой группе − 17,6±1,53, р<0,001). Во второй группе определялись признаки синдрома задержки внутриутробного роста у 2 детей, респираторного дистресс-синдрома легкой степени у 8 новорожденных, респираторного дистресс-синдрома средней степени у 1 новорожденного, тимомегалии у 1 ребенка. В клинической картине церебральной ишемии маркеры гипервозбудимости встречались у 8 (28,6%), двигательных нарушений – у 6 (21,4%), угнетения ЦНС − у 3 (10,7%), гипертензионно-гидроцефального синдрома – у 9 (32,1%) и синдрома вегето-висцеральных дисфункций – у 2 (7,1%) обследованных новорожденных.

Таблица

Ультразвуковые показатели головного мозга при церебральной ишемии тяжелой степени у новорожденных в исследуемых группах (абс/%).

 

Показатели

Первая группа, подгруппа В

Вторая группа

Третья группа

Умеренный отек

9 (30,0%)

14 (50%)

рф1>0,05

21 (84%)

рф1>0,05; рф2>0,05

Выраженный отек

-

1 (3,6%)

4 (16%)

рф2>0,05

Перивентрикулярная ишемия

3 (10%)

9 (32,1%)

рф1>0,05

22(88%)

рф1<0,001; рф2<0,05

Умеренная вентрикуломегалия

-

4 (14,3%)

5 (20%)

рф2>0,05

Псевдокисты сосудистого сплетения боковых желудочков

-

2 (7,1%)

6 (24%)

рф2>0,05

Незрелость мозга

-

3 (10,7%)

12 (48%)

рф2<0,05

Внутрижелудочковые кровоизлияния 1 степени

-

2 (7,1%)

4 (16%)

рф2>0,05

Внутрижелудочковые кровоизлияния 2 степени

-

1 (3,6%)

2 (8%)

рф2>0,05

 

Примечание: рф1 − уровень значимости различий по сравнению с показателями первой группы; рф2 − уровень значимости различий по сравнению с показателями второй группы.

 

У новорожденных третьей группы по сравнению со второй была более низкая оценка по шкале Апгар на 1-й минуте (6,3±0,20 баллов, р<0,05) и она практически не отличалась на 5-й минуте (7,2±0,15 баллов, p>0,05). При изучении системного воспалительного ответа у пациентов третьей группы наблюдалось увеличение содержания TNF-α в пуповинной крови по сравнению с контролем на 71,9% (до 62,7±2,14 пг/л, р<0,001). Среди новорожденных в этой группе возрастала частота синдрома задержки роста (у 10 (40%); рф<0,05), респираторного дистресс-синдрома средней степени тяжести (у 11 (44%); рф<0,05) и тимомегалии (у 8 (32%), рф<0,05) в сопоставлении со второй группой. В 5 случаях отмечали респираторный дистресс-синдром средней степени тяжести. Наиболее часто в сравнении во второй группой у новорожденных диагностировали синдром угнетения ЦНС (у 12 (48%), рф<0,05) и вегето-висцеральных дисфункций (у 9 (36%), рф<0,05). Только в этой группе выявляли судорожный синдром − у 4 (16%) новорожденных.

При нейросонографическом исследовании у новорожденных в третьей группе не обнаруживалось достоверных различий в частоте визуализации отека паренхимы мозга (табл.). Однако отмечалась четко выраженная тенденция к увеличению умеренного отека в сопоставлении со второй группой на 34% (рф>0,05), а выраженного отека – на 12,4% (pф>0,05). Обращало на себя внимание увеличение перивентрикулярной ишемии и незрелости головного мозга в третьей группе по сравнению со второй, соответственно, на 55,9% (рф<0,05) и 37,3% (рф<0,05). Несмотря на отсутствие различий в частоте обнаружения у антенатально инфицированных новорожденных умеренной вентрикуломегалии, псевдокист сосудистого сплетения боковых желудочков головного мозга, а также внутрижелудочковых геморрагий 1 и 2 степени, в третьей группе сохранялась тенденция к росту этих показателей в сравнении со второй группой, соответственно, на 5,7% (рф>0,05), 16,9% (рф>0,05), 8,9% (рф>0,05) и 4,4% (рф>0,05).

У погибших детей третьей группы по сравнению с подгруппой А и со второй группой под мягкой мозговой оболочкой чаще визуализировались крупные геморрагии, а на латеральной и медиальной стенках боковых желудочков − гематомы (от 0,3 до 0,4 см). У 8 новорожденных в просвете боковых желудочков и в третьем желудочке определялась жидкая кровь. В 2 наблюдениях кровь выявлялась в задней черепной ямке. На поперечном срезе полушарий головного мозга отмечалось резко выраженное полнокровие и мелкие очаги кровоизлияний до 0,2-0,3 см в веществе мозга. В третьей группе в сопоставлении со второй и первой группами чаще наблюдалось резко выраженное полнокровие сосудистых сплетений и мелкие гематомы (у 9 детей). В нейронах возрастала частота обнаружения пикноза, кариорексиса, а также перицеллюлярного, периваскулярного отека и периваскулярных кровоизлияний. Диагностировалось набухание эндотелия, его десквамация и очаговые скопления лимфоцитов вокруг сосудов (васкулит) у 5 погибших детей. Регистрировалось резко выраженное полнокровие сосудов субэпендимальной зоны, мелкие геморрагии, альтеративные изменения эпендимоцитов и их десквамация в просвет боковых желудочков. В головном мозге у погибших третьей группы в сопоставлении со второй возрастала частота иммунофлюоресцентной идентификации парагриппа до 60% (во второй группе у 17,9%, рф<0,05). Во второй группе в легких детей антиген парагриппа определяли только в 25% случаев. В мазках-отпечатках головного мозга у 64% погибших в третьей группе выявляли антиген вируса гриппа А(Н3N2), и в легких − у 76%, на фоне крупных очагов ателектазов, аспирационной пневмопатии и локусов воспаления. Более частая идентификация гриппозного антигена в системе «мозг – легкие» объяснялась его доминирующей ролью при микст-респираторной инфекции в поражении эндотелиальной выстилки церебральных и легочных кровеносных сосудов, эпендимы боковых желудочков и нейронов, а также эпителия бронхов и бронхиол [6]. Таким образом, резко выраженные структурные изменения в головном мозге при тяжелой церебральной патологии у доношенных новорожденных, антенатально инфицированных несколькими респираторными вирусами, могут быть связаны с воздействием возбудителей инфекции и провоспалительных цитокинов на эндотелиальные и эпителиальные структуры их головного мозга.

 

Выводы

 

  1. При церебральной ишемии тяжелой степени у доношенных новорожденных с внутриутробной микст-респираторной вирусной инфекцией в отличие от таковой у пациентов с моно-репираторной вирусной инфекцией возрастает частота синдрома угнетения и вегето-висцеральных дисфункций. Только при инфицировании несколькими респираторными вирусами у больных отмечался судорожный синдром.
  2. У доношенных новорожденных с церебральной ишемией тяжелой степени, внутриутробно инфицированных парагриппом 1 и 3 типа и гриппом А(Н3N2), по сравнению с детьми с аналогичной перинатальной патологией на фоне антенатальной парагриппозной инфекции, чаще встречаются крупные субарахноидальные и внутрижелудочковые геморрагии, а также кровоизлияния в веществе головного мозга. В их развитии важная роль отводится влиянию гриппозного вируса и токсических продуктов его жизнедеятельности на эндотелий сосудов, нейроны, глиальные клетки и нервные волокна.
  3. Церебральная ишемия тяжелой степени у доношенных новорожденных с врожденной парагриппозно-грипппозной инфекцией в сопоставлении с таковой у больных, антенатально инфицированных вирусами парагриппа 1 и 3 типа, характеризуется более выраженными деструктурными изменениями нейронов (пикноз, кариорексис), перицеллюлярным и периваскулярным отёком, васкулитом, периваскулярными кровоизлияниями, а также крупными очагами ателектазов, аспирации и воспаления в легких. В развитии данных структурных изменений важная роль отводится цитотоксическому и ангиотоксическому влиянию вирусов респираторной группы и провоспалительных цитокинов.
Список литературы

1. Гориков И.Н., Резник В.И. Состояние здоровья новорожденных и морфология плаценты при внутриутробной микст-вирусной респираторной инфекции // Дальневосточный журнал инфекционной. патологии. 2008. №12. С.48-52.

2. Долгих Т.И., Ситко Л.А., Ларькин В.И., Ларькин И.И., Нестеренко Э.В., Мироненко М.М., Шелев М.В., Вегнер С.Ю. Патогенетическая значимость внутриутробных инфекций в формировании прогрессирующих гидроцефалий у детей первых месяцев жизни // Детские инфекции. 2010. Т.9, №4. С.22-24.

3. Патент 1516980 СССР. Способ диагностики внутриутробной инфекции / О.А.Аксенов, З.А.Осипова, Г.П.Курбатова, В.Ф. Мельникова; опубл.23.10.89; Бюл. №39.

4. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: 3-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2011. 272 с.

5. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций // Педиатрия. 2000. №1. С.87-91.

6. Шастина Г.В., Цинзерлинг А.В. Связь пневмопатий с внутриутробными инфекциями у детей, умерших в раннем неонатальном периоде // Вопросы охраны материнства и детства. 1991. Т.36, №10. С.34-37.

Войти или Создать
* Забыли пароль?