Национальный исследовательский Томский политехнический университет (заместитель директора)
Томская область, Россия
Томская область, Россия
Томская область, Россия
Томская область, Россия
Томская область, Россия
Томская область, Россия
Обсуждаются проблемы диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей, представляющих собой гетерогенную группу онкологических заболеваний с разнообразными клиническими проявлениями и биологическими особенностями, зависящих как от локализации и распространенности опухолевого процесса, так и от проявлений гормональной секреции. Несмотря на то, что нейроэндокринные опухоли являются достаточно редкими, в настоящее время отмечается непрерывный рост заболеваемости. Особое внимание в данной работе уделяется изучению роли высокоаффинных соматостатиновых рецепторов (sstr), рассматриваемых в качестве основных мишеней в тераностике данной группы онкологической патологии. В связи с невозможностью использования нативного соматостатина, в настоящее время активно применяются его неприродные синтетические аналоги. В отличие от нативного соматостатина, связывающегося со всеми sstr (1–5) с высокой аффинностью и специфичностью, аналоги соматостатина взаимодействуют sstr2, sstr3 и sstr5. Диагноз нейроэндокринных опухолей обычно ставится на основании клинической симптоматики, данных гистологического и иммуногистохомического исследований с оценкой гормональной экспрессии. К сожалению, использование традиционных диагностических методов не всегда в полной мере позволяет оценить распространенность опухолевого процесса, что обусловливает необходимость создания новых визуализирующих агентов. Применение методов ядерной медицины, особенно выполнение ПЭТ исследований, в данном случае демонстрирует высокие показатели чувствительности и специфичности. Стремительное развитие персонифицированной медицины позволяет использовать эффективные молекулярные мишени также и для радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Относительно недавно этот принцип был применен для нейроэндокринных опухолей с применением пары 68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTA-октреотид, которые успешно используются во многих ядерных медицинских центрах. Таким образом, в настоящее время меченные аналоги соматостатина широко используются как для радионуклидной диагностики нейроэндокринных опухолей, так и для радионуклидной терапии указанных новообразований. Методы ядерной медицины обладают высокими показателями чувствительности и специфичности, особенно при выполнении ПЭТ-исследований. Многоцентровые исследования в отношении радионуклидной терапии нейроэндокринных опухолей продемонстрировали высокие показатели ее эффективности и доказали безопасность ее применения. В то же время в Российской Федерации зарегистрирован лишь один препарат для визуализации нейроэндокринных опухолей – 111In-октреотид, что обуславливает необходимость выполнения исследований по разработке новых отечественных диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов.
нейроэндокринные опухоли, соматостатиновые рецепторы, радиофармпрепараты, тераностика
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой редкую и достаточно гетерогенную группу онкологических заболеваний с разнообразной клинико‑морфологической симптоматикой и биологическими особенностями. По эпидемиологическим данным, бόльшая часть НЭО представлена опухолями желудочно‑кишечного тракта и поджелудочной железы, что составляет 1–4 % всех злокачественных образований (ЗНО) пищеварительной системы и 60 % всех НЭО. Бронхопульмональные НЭО представлены 3 % всех ЗНО данной локализации и примерно 25 % всех НЭО. Несмотря на то, что НЭО считаются достаточно редкой онкологической патологией, в настоящее время отмечается непрерывный рост заболеваемости, в частности вследствие повышения качества диагностики на основе широкого внедрения в медицинские стандарты эндоскопических методов исследования.
1. Sundin A., Rockall A. Therapeutic monitoring of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: the challenges ahead // Neuroendocrinology. 2012. Vol. 96. P. 261-271.
2. Eads J.R., Meropol N.J. A new era for the systemic therapy of neuroendocrine tumors // Oncologist. 2012. Vol. 17. P. 326-338.
3. Tan E.H., Tan C.H. Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // World J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 2. P. 28-43.
4. Oberg K.E., Reubi J.C., Kwekkeboom D.J. et al. Role of somatostatins in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor development and therapy // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. 742-753.
5. Ambrosini V., Campana D., Tomassetti P. et al. PET/CT with 68Gallium-DOTA-peptides in NET: an overview // Eur. J. Radiol. 2011. Vol. 80. P. 116-119.
6. Lindholm D.P., Oberg K. Biomarkers and molecular imaging in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Hormone and Metabol. Res. 2011. Vol. 43. P. 832-837.
7. Pfeifer A., Knigge U., Mortensen J. et al. Clinical PET of neuroendocrine tumors using 64Cu-DOTATATE: first-in-humans study // J. Nucl. Med. 2012. Vol. 53. P. 1207-1215.
8. Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E. et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute neuroendocrine tumor clinical trials planning meeting // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 934-943.
9. Herder W.W., Hofland L.J., Lely A.J. et al. Somatostatin receptors in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours // Endocrine-Related Cancer. 2003. Vol. 10. P. 451-458.
10. Wang L., Tang K., Zhang Q. et al. Somatostatin receptor-based molecular imaging and therapy for neuroendocrine tumors // BioMed Res. Internat. 2013. Vol. 2013. 102819.
11. Maecke H.R., Reubi J.C. Somatostatin Receptors as Targets for Nuclear Medicine Imaging and Radionuclide Treatment // J. Nucl. Med. 2011. Vol. 52. P. 841-844.
12. Zhang H., Moroz A.M., Serganova I. et al. Imaging expression of the human somatostatin receptor subtype-2 reporter gene with 68Ga-DOTATOC // J. Nucl. Med. 2011. Vol. 52. P. 123-131.
13. Kam B.L., Teunissen J.J., Krenning E.P. et al. Lutetiumlabelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2012. Vol. 39. P. 103-112.
14. Wong K.K., Waterfield R.T., Marzola M.C. et al. Contemporary nuclear medicine imaging of neuroendocrine tumours // Clin. Radiol. 2012. Vol. 67. P. 1035-1050.
15. Naswa N., Bal C.S. Divergent role of 68Ga-labeled somatostatin analogs in the workup of patients with NETs: AIIMS Experience // Recent Results in Cancer Res. 2012. Vol. 194. P. 321-351.
16. Srirajaskanthan R., Kayani I., Quigley A.M. et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51. P. 875-882.
17. Poeppel T.D., Binse I., Petersenn S. et al. 68Ga-DOTATOC versus 68Ga-DOTATATE PET/CT in functional imaging of neuroendocrine tumors // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 52. P. 1864-1870.
18. Desai K., Watkins J., Woodward N. et al. Use of molecular imaging to differentiate liver metastasis of colorectal cancer metastasis from neuroendocrine tumor origin // J. Clin. Gastroenterol. 2011. Vol. 45. P. 8-11.
19. Treglia G., Castaldi P., Rindi G. et al. Diagnostic performance of Gallium-68 somatostatin receptor PET and PET/CT in patients with thoracic and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a meta-analysis // Endocrine. 2012. Vol. 59. P. 80-87.
20. Ezziddin S., Lohmar J., Yong-Hing C.J. et al. Does the pretherapeutic tumor SUV in 68Ga DOTATOC PET predict the absorbed dose of 177Lu octreotate? // Clin. Nucl. Med. 2012. Vol. 37. P. 141-147.
21. Kwekkeboom D.J., Boen L.K., Martijn E. et al. Somatostatin receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Endocr. Relat. Cancer. 2010. Vol. 10. P. 53-73.
22. Garske U., Sandstrom M., Johansson S. et al. Lessons on tumour response: imaging during therapy with 177Lu-DOTAoctreotate a case report on a patient with a large volume of poorly differentiated neuroendocrine carcinoma // Theranostics. 2012. Vol. 2. P. 459-471.
23. Strosberg J.R., Fine R.L., Choi J. et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas // Cancer. 2011. Vol. 117. P. 268-275.
24. Ширяев С.В., Оджарова А.А., Орел Н.Ф. и соавт. Сцинтиграфия с 111In- октреотидом в диагностике карциноидных опухолей различных локализаций и высокодифференцированного нейроэндокринного рака поджелудочной железы // Мед. радиол. и радиац. безопасность. 2008. Т. 53. № 1. С. 53-62.
25. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Национальное руководство по радионуклидной диагностике. Том 1. - Томск: STT. 2010.
26. Kayani I., Bomanji J.B., Groves A. et al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using 68Ga- DOTATATE (Dota-DPhe1, Tyr3-octreotate and 18F-FDG // Cancer. 2008. Vol. 112. P. 2447-2455.
27. Gabriel M., Decristoforo C., Kendler D. et al. 68Ga-DOTATE 3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT // J. Nucl. Med. 2007. Vol. 48. P. 508-518.
28. Poeppel T.D., Binse I., Petersenn S. et al. 68Ga-DOTATOC versus 68Ga-DOTATATE PET/CT in functional imaging of neuroendocrine tumors // Journal of Nuclear Medicine. 2011. Vol. 52. P. 1864-1870.
29. Wild D., Mäcke H.R., Waser B. et al. 68Ga-DOTANOC: a first compound for PET imaging with high affinity for somatostatin receptor subtypes 2 and 5 // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2005. Vol. 32, P. 724.
30. Pfeifer A., Knigge U., Mortensen J. et al. Clinical PET of neuroendocrine tumors using 64Cu-DOTATATE: first-in-humans study // J. Nucl. Med. 2012. Vol. 53. P. 1207-1215.
31. Meisetschläger G., Poethko T., Stah A. et al. Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA PET in patients with SSTR-positive tumors: biodistribution and diagnostic evaluation compared with [111In] DTPA-octreotide // J. Nucl. Med. 2006. Vol. 47. P. 566-573.
32. Ambrosini V., Campana D., Bodei L. et al. 68Ga-DOTANOC PET/CT clinical impact in patients with neuroendocrine tumors // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51. P. 669-673.
33. Burstein H.J., Sun Y., Dirix L.Y. et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. P. 1301-1307.
34. Idée J.M., Louguet S., Ballet S. et al. Theranostics and contrast-agents for medical imaging: a pharmaceutical company viewpoint // Quant. Imaging Med. Surg. 2013. Vol. 3. Suppl. 6. Р. 292-297.
35. Kelkar S.S., Reineke T.M. Theranostics: combining imaging and therapy // Bioconjug. Chem. 2011. Vol. 22. P. 1879-1903.
36. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г. и соавт. Радиоиммунотерапия в лечении злокачественных образований // Сиб. онкол. журнал. 2016. Т. 15. № 2. С. 101-106.
37. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г. и соавт. Радионуклидная тераностика злокачественных образований // Вестник рентгенол. радиол. 2016. T. 97. № 5. С. 306-313.
38. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г. и соавт. Радиоиммунотерапия: современное состояние проблемы // Вопросы онкол. 2016. T. 62. № 1. С. 24-30.
39. Denoye D., Pouliot N. Radionuclide theranostics in cancer // J. Mol. Imaging Dynam. 2013. Vol. 4. Suppl. 1. P. 1-2.
40. Jandl T., Revskaya E., Jiang Z. et al. Complement dependent cytotoxicity of an antibody to melanin in radioimmunotherapy of metastatic melanoma // Immunotherapy. 2013. Vol. 5. P. 357-364.
41. Hicks R.J. Use of molecular targeted agents for the diagnosis, staging and therapy of neuroendocrine malignancy // Cancer Imaging. 2010. Vol.10. P. 83-91.
42. Baum R.P., Kulkarni H.R. Theranostics: From molecular imaging using Ga-68 labeled tracers and PET/CT to personalized radionuclide therapy - the bad BERKA Experience // Theranostics. 2012. Vol. 2. P. 437-447.
43. Oh S., Prasad V., Lee D.S. et al. Effect of peptide receptor radionuclide therapy on somatostatin receptor status and glucose metabolism in neuroendocrine tumors: intraindividual comparison of 68Ga-DOTANOCPET/CT and 18F-FDG PET/CT // Internat. J. Molec. Imaging. Vol. 2011. Article ID 524130.
44. Ezziddin S., Lohmar J., Yong-Hing C.J. et al. Does the pretherapeutic tumor SUV in 68Ga DOTATOC PET predict the absorbed dose of 177Lu octreotate? // Clin. Nucl. Med. 2012. Vol. 37. P. 141-147.
45. Savelli G., Bertagna F., Franco F. et al. Final results of a phase 2A study for the treatment of metastatic neuroendocrine tumors with a fixed activity of 90Y-DOTA-D-Phe1-Tyr3 octreotide // Cancer. 2012. Vol. 118. P. 2915-2924.
46. Valkema R., Pauwels S., Kvols L.K. et al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0, Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Sem. Nucl. Med. 2006. Vol. 36. P. 147-156.
47. Forrer F., Waldherr C., Maecke H.R. et.al Targeted radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in patients with neuroendocrine tumors // Anticancer Res. 2006. Vol. 26. P. 703-707.
48. Kwekkeboom D. J., De Herder W.W., Kam B.L. et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0, Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 13. P. 2124-2130.
49. Kam B.L., Teunissen J.J., Krenning E.P. et al. Lutetiumlabelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2012. Vol. 39. Supplement 1. P. 103-112.
50. Kwekkeboom D.J., de Herder W.W., van Eijck C.H. J. et al. Peptide receptor radionuclide therapy in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Sem. Nucl. Med. 2010. Vol. 40, P. 78-88.
51. Kunikowska J., Krґolicki L., Hubalewska-Dydejczyk A., Mikolajczak R. et al. Clinical results of radionuclide therapy of neuroendocrine tumours with 90Y-DOTATATE and tandem 90Y/177Lu-DOTATATE: which is a better therapy option? // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2011. Vol. 38. P. 1788-1797.
52. Чернов В.И., Медведева А.А., Синилкин И.Г. и соавт. Опыт разработки инновационных радиофармпрепаратов в Томском НИИ Онкологии // Сиб. онкол. журнал. 2015, Приложение 2. С. 45-47.
