Abstract (English):
Svedeniya o kupirovanii klinicheskih simptomov, dostizhenii kriteriev kontrolya nad bolezn'yu i regulyacii vospalitel'nyh patternov bronhov pri primenenii strategii dlitel'noy protivovospalitel'noy terapii razlichnymi fiksirovannymi kombinaciyami ingalyacionnyh glyukokortikosteroidov s dlitel'no deystvuyuschimi β2-agonistami (IGKS/DDBA) u bol'nyh bronhial'noy astmoy (BA) s sochetannoy holodovoy i osmoticheskoy giperreaktivnost'yu dyhatel'nyh putey otsutstvuyut. Cel' issledovaniya zaklyuchalas' v sravnitel'noy ocenke effektivnosti protivovospalitel'noy terapii kombinaciyami beklometazona dipropionat/formoterola fumarat i budesonid/formoterol u bol'nyh BA s sochetannoy giperreaktivnost'yu dyhatel'nyh putey na holodovoy i osmoticheskiy triggery. V klinicheskom issledovanii prinyali uchastie 37 bol'nyh BA smeshannoy formy, persistiruyuschego techeniya s dokumental'no podtverzhdennoy sochetannoy holodovoy i osmoticheskoy giperreaktivnost'yu dyhatel'nyh putey. Posle randomizacii v gruppy, v techenie 12 nedel' provodilas' terapiya dvumya fiksirovannymi kombinirovannymi preparatami IGKS/DDBA: 1 gruppa (n=22) poluchala terapiyu kombinaciey beklometazona dipropionat/formoterola fumarat; 2 gruppa (n=15) – terapiyu kombinaciey budesonid/formoterol. Ishodno (vizit 1), cherez 6 nedel' (vizit 2) i 12 nedel' (vizit 3) ocenivali kontrol' BA pri pomoschi voprosnika Asthma Control Test (AST), funkciyu vneshnego dyhaniya, reakciyu dyhatel'nyh putey na vvedenie β2-agonista. Na 1 i 3 vizitah provodili sbor i citologicheskoe issledovanie inducirovannoy mokroty (IM). Na moment randomizacii v gruppy, bol'nye v 1 i 2 gruppah ne imeli razlichiy v AST (17,1±1,1 i 16,5±1,6 ballov, r>0,05) i OFV1 (94,0±3,7 i 98,0±5,0%, r>0,05). K koncu lecheniya u bol'nyh 1 gruppy otmechalis' dostizhenie horoshego urovnya kontrolya bolezni (v srednem 21,7±0,6 ballov, r=0,0001), uluchshenie funkcii vneshnego dyhaniya na urovne krupnyh (OFV1 101,9±3,3; r=0,009) i melkih (SOS25-75 75,0±4,5%; r=0,011) bronhov, a takzhe umen'shenie reakcii dyhatel'nyh putey na vvedenie bronholitika (prirost OFV1 snizilsya s 16,1±3,5 do 8,0±1,74%, r=0,01). U bol'nyh 2 gruppy k momentu vizita 3 uroven' kontrolya astmy sostavlyal 19,0±1,2 ballov (r=0,08), OFV1 − 96,9±4,78% (r=0,67), SOS25-75 − 76,5±9,53% (r=0,84), prirost OFV1 na bronholitik dostoverno ne izmenilsya (7,2±1,4% na vizite 1 i 6,1±2,6% − na vizite 3; r=0,84). Pri issledovanii citologicheskih mazkov IM u bol'nyh 1 gruppy nablyudalos' dostovernoe umen'shenie kolichestva eozinofilov (s 12,7±2,5 do 3,3±0,64%; r=0,0015) i uvelichenie chisla neytrofilov (s 42,3±3,0 do 60,4±1,3%; r=0,00004). Kolichestvo neytrofilov v IM pacientov 2 gruppy k okonchaniyu nablyudeniya snizhalos' (s 55,8±5,0 do 42,8±3,5%; r=0,021), chislo eozinofilov ostavalos' na prezhnem urovne (9,2±2,95 i 6,5±2,53%; r=0,37). Takim obrazom, 12 nedel'naya terapiya kombinaciey beklometazona dipropionat/formoterola fumarat privodit k uluchsheniyu kliniko-funkcional'nyh parametrov i snizheniyu kolichestva eozinofilov v inducirovannoy mokrote

Keywords:
bronhial'naya astma, nekontroliruemoe techenie, holodovaya i osmoticheskaya giperreaktivnost' dyhatel'nyh putey, beklometazona dipropionat/formoterola fumarat, budesonid/formoterol, eozinofil'nyy pattern vospaleniya bronhov, distal'nye dyhatel'nye puti

Представление о ведущей роли противовоспалительной терапии при лечении больных бронхиальной астмой (БА), ориентированной на достижение и длительное поддержание хорошего контроля над болезнью, основано на исследованиях последних десятилетий, показавших приоритет воспаления дыхательных путей в патогенезе астмы. Последнее привело к созданию высокоэффективных фармакотерапевтических препаратов – ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), используемых наиболее часто в комплексе с длительно действующими β₂-агонистами (ДДБА) [2, 3, 10, 26].

Вместе с тем, в условиях реальной клинической практики стратегия длительного лечения с применением комбинированного противовоспалительного препарата в стабильной дозе не всегда сопровождается достижением критериев контролируемого течения заболевания: так, в ответ на предложенную стандартную терапию около 60% больных БА не имеют адекватного контроля над симптомами болезни [22, 23]. В Европе среди пациентов, пользующихся ИГКС, распространенность неконтролируемой астмы варьирует от 20% в Исландии до 67% в Италии [15]. Данное обстоятельство обусловлено инертностью регуляции комплексом ИГКС/ДДБА воспалительных паттернов дыхательных путей, ассоциированных с клиническими проявлениями. Доказано, что паттерн бронхиального воспаления оказывает влияние на функцию внешнего дыхания и клинические результаты лечения пациентов с тяжелой трудно контролируемой БА [6]. Допускается возможность связи минимизации воспаления бронхов с достижением стабильности течения и контроля болезни у больных с лёгкой персистирующей астмой [20].

Кроме того, недостаточная эффективность базисной комбинированной терапии больных БА может быть сопряжена с уровнем поражения дыхательных путей пациентов – преобладающим вовлечением в патологический процесс бронхов мелкого диаметра, доставка в которые обычных комбинаций ИГКС/ДДБА с помощью порошковых ингаляторов ограничена [1, 10, 26].

Одной из причин неполного контроля БА выступают различные внешние факторы, потенцирующие течение астмы как заболевания гетерогенной природы, основанного на взаимодействии генетически детерминированных реакций организма на тканевое повреждение и ответе дыхательных путей на негативные влияния окружающей среды [11, 12]. К последним принадлежат сезонные изменения климатических факторов, выступающих триггерами бронхоконстрикции, таких как высокая либо низкая относительная и абсолютная влажность и/или низкие температуры атмосферного воздуха, способствующие формированию и проявлению основного признака астмы – гиперреактивности дыхательных путей [5, 8]. Присущее Тихоокеанскому региону в переходные сезоны года сочетание избыточной влажности и низких температур атмосферного воздуха индуцирует проявление гипоосмолярной и холодовой гиперреактивности бронхов, приводящей к снижению контроля БА [8]. Феномен осмоиндуцированной и/или холодиндуцированной гиперреактивности дыхательных путей наблюдается у большинства астматиков. Его наличие подтверждается бронхоспастической реакцией в ответ на провокационную пробу с ингаляцией дистиллированной воды либо изокапническую гипервентиляцию холодным воздухом, верифицируемой снижением скоростных показателей форсированного выдоха на уровне крупных и дистальных дыхательных путей и, как следствие, более высоким приростом реакции бронхов на введение бронхолитика [8].

Сведения о купировании клинических симптомов, достижении критериев контроля над болезнью и регуляции воспалительных паттернов бронхов при применении стратегии длительной противовоспалительной терапии различными фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА у больных БА с сочетанной холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей отсутствуют.

Цель исследования заключалась в сравнительной оценке противовоспалительной эффективности терапии комбинированными препаратами беклометазона дипропионат/формотерола фумарат и будесонид/формотерол у больных БА с сочетанной гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой и осмотический триггеры.

 

Материалы и методы исследования

 

В клиническом исследовании приняли участие 37 больных БА смешанной формы, персистирующего течения, согласно критериям GINA [21]. Пациенты включались в исследование в соответствии со следующими критериями: подписанное информированное согласие; лица обоего пола, в возрасте от 18 до 60 лет, с диагнозом БА, установленным в соответствии с Международными согласительными документами и Федеральными стандартами за 12 недель до проведения предстоящего исследования; ОФВ₁ ≥70% от должной величины и отсутствием его снижения до величин ≤70% в течение предыдущих 3 месяцев до включения в исследование; систематической базисной терапией ИГКС не менее 12 недель до момента включения в исследование; документально подтверждённой сочетанной холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, выявленной при проведении бронхопровокационных проб: 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ) и 3-минутной аэрозольной ингаляции дистиллированной воды (ИДВ). Критерий наличия гиперреактивности дыхательных путей – падение ОФВ₁ более 10% после проведения каждой из проб. Клиническое исследование проводилось с разрешения Локального комитета по биомедицинской этике ДНЦ ФПД (протокол №121 от 25.10.17).

Дизайн исследования: вводный период (визит 1) для исходной оценки тяжести БА и проведения клинико-инструментальных методов исследования, с последующей рандомизацией больных в 2 группы и 12-недельный период лечения с использованием одного из базовых противовоспалительных препаратов. Этап лечения предусматривал промежуточный визит пациента на осмотр через 6 недель после назначенной терапии (визит 2) и период завершения наблюдения в течение одной недели (визит 3). Во время Визита 1 каждому пациенту, соответствующему всем критериям включения и подписавшему информированное согласие, присваивался уникальный номер с регистрацией всех параметров в индивидуальной карте. Больные прекращали ранее назначенную базисную противовоспалительную терапию ИГКС и в произвольной форме распределялись в две группы для получения одного из последующих курсов лечения:

• в первой группе (22 человека) пациенты получали экстрамелкодисперсный аэрозоль для ингаляций беклометазона дипропионат/формотерола фумарат (Foster^®) [100/6,0 мкг] два раза в сутки – утром и вечером;
• во второй группе (15 человек) пациенты получали через турбухалер порошок для ингаляций дозированный будесонид/формотерола фуроат (Symbicort^®Turbuhaler^®) [160/4,5 мкг] по 2 дозы два раза в сутки – утром и вечером.

В качестве неотложной терапии в обеих группах допускалось дополнительное использование аэрозоля для ингаляций β₂-агониста короткого действия.

Контроль над астмой во время каждого визита осуществляли при помощи вопросника Asthma Control Test (АСТ, Quality Metric Inc., 2002); в качестве критериев полного, хорошего и недостаточного контроля болезни служили результаты, составляющие 25, 24-20 и менее 20 баллов, соответственно.

Спирометрическое исследование выполнялось на аппарате Easy on-PC (nddMedizintechnik AG, Швейцария) с определением показателей ОФВ₁, ФЖЕЛ, ОФВ₁/ЖЕЛ, ПОСвыд, МОС₅₀, МОС₇₅, СОС_25-75 и последующей проверкой на обратимость обструкции (DОФВ_1Б, %) после введения β₂-агониста, оценивался прирост показателя через 15 минут после 4 доз (400 мкг) аэрозоля для ингаляций сальбутамола. Для анализа использованы должные значения ECCS/EGKS для лиц европеоидной расы старше 18 лет. Перед исследованием пациентов просили воздерживаться от приёма препаратов в соответствии со стандартами проведения бронхопровокационных проб, как минимум за 6-24 часов до предполагаемого исследования.

Исходно и при завершении периода наблюдения всем больным проводили сбор и цитологическое исследование индуцированной мокроты (ИМ) не позднее 2 часов после ее получения. Мазки ИМ изготавливались стандартным методом Кост и высушивались на воздухе в течение 5-10 минут при температуре 37ºС путем помещения в вентилируемый термостат ТМ-2. После фиксации на протяжении 10 минут в парах 40% раствора формалина мазки окрашивались в 4-5% водном красителе Романовского-Гимза при рН 6,8. Исследование микропрепаратов ИМ проводили по общепринятой методике при помощи светооптической  иммерсионной микроскопии с подсчетом не менее 400 клеток в 100 полях зрения, в центральных и периферических частях мазка. Предварительно отбирался материал с минимальным уровнем контаминации плоскоклеточным эпителием (менее 20% плоских эпителиоцитов от всех клеток) [19]. Подсчитанное в ИМ количество нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов и бронхиальных эпителиоцитов выражали в процентах, по результатам проводилось формирование цитограмм [19].

Эффективность проводимой терапии оценивалась: по увеличению базальной величины ОФВ₁ и МОС₅₀, МОС₇₅, СОС_25-75 (до применения бронхолитика) после 12-недельного периода лечения, по сравнению с исходным значением; уменьшению реакции (DОФВ_1Б, %) после введения β₂-агониста; уменьшению количества доз (снижение процента использования) короткодействующего бронхолитика, по сравнению с исходными данными; уменьшению количества приступов и увеличению периодов, во время которых не отмечалось симптомов БА, увеличению числа пациентов с хорошим контролем (по вопроснику АСТ) после 12-недельной терапии по сравнению с исходным значением.

Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Статистическая обработка результатов исследования включала оценку вариационных рядов. Для номинальных параметров вычислялась средняя арифметическая (М), среднее квадратичное (стандартное) отклонение (σ), стандартная ошибка среднего значения (m), коэффициент вариации (ν), 95%-й доверительный интервал для средних значений (M±tm), где t определялся по таблице граничных значений критерия Стьюдента при доверительном уровне 95% и числе степеней свободы f=n-1. Для определения достоверности различий использован параметрический критерий (t) Стьюдента (парный, непарный), с уровнями значимости (р) 0,05; 0,01; 0,001. Для нахождения р по непарному критерию принималось число степеней свободы f=n1+n2-2, по парному f=2n-1. Для определения достоверности различий в случаях негауссовых распределений использованы непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни.

 

Результаты исследования и их обсуждение

 

На момент рандомизации в группы, больные не имели значимых различий по основным антропометрическим характеристикам (средний возраст 39,6±2,3 и 40,4±3,3 лет; пол (ж/м) 50/50 и 40/60%, соответственно (р>0,05), числу курильщиков (50 и 27%, р>0,05), уровню контроля над заболеванием (17,3±1,12 и 16,7±1,69 баллов, р>0,05). По данным анамнеза на момент первичного обследования клинически значимые симптомы заболевания имелись практически у всех больных: присутствовал различный по интенсивности и характеру кашель, дыхательный дискомфорт с эпизодами затруднённого дыхания – от редких, 1-2 раза в месяц, до тяжёлых, свыше 3 раз в сутки; 95% больных 1 группы и 80% больных 2 группы помимо базисной терапии использовали дополнительно β₂-агонисты короткого действия. При сравнении параметров функции внешнего дыхания больные 1 группы имели более низкие значения показателей, отражающих проходимость мелких бронхов, а также достоверно более выраженный их прирост на введение бронхолитика (табл. 1, 2).

На момент повторного визита в клинику через 6 недель (Визит 2) в группе больных, получавших лечение экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом, положительный эффект от назначенной терапии по данным анкетного опроса имели 77% больных, 23% больных не улучшили контроль над заболеванием (табл. 1). По окончании 12 недель наблюдения (Визит 3), большая часть больных субъективно отмечала улучшение своего состояния, что выражалось в уменьшении числа эпизодов затруднённого дыхания. Так, 46% больных в последние 6 недель не нуждались в дополнительном приёме бронхолитика короткого действия. По результатам АСТ 86% пациентов достигли хорошего контроля над заболеванием, что сопровождалось улучшением функции внешнего дыхания. Анализ динамики параметров бронхиальной проходимости пациентов, закончивших лечение, в среднем по группе (табл. 1) показал достоверное улучшение проходимости дыхательных путей, как в абсолютных значениях, так и в % от должной величины: прирост ОФВ₁ составил 0,22±0,22 л (∆7,6±2,7%, р=0,007), на уровне мелких бронхов: МОС₅₀ - 0,47±0,22 л/с (р=0,04); МОС₇₅ - 0,17±0,08 л/с (р=0,044); СОС_25-75 - 0,42±0,17 л/с (р=0,022). Эффект от назначенной терапии подтверждался данными, полученными при оценке скоростных показателей в ответ на введение β₂-агониста (сальбутамола), реакция на который уменьшилась практически в 2 раза по отношению к исходным значениям (табл. 2).

Таблица 1

Вентиляционная функция лёгких и уровень контроля над заболеванием у больных в динамике (М±m)

 

Показатель	Визит 1	Визит 2	р	Визит 3	р
1 группа (n=22)
АСТ, баллы	17,1±1,1	20,4±1,1	0,036	21,7±0,6	0,0001
ОФВ1/ЖЕЛ, %	71,1±1,7	69,4±3,4	0,63	74,8±1,2	0,012
ЖЕЛ, % долж.	106,9±3,5	110,1±3,7	0,29	113,7±3,3	0,007
ОФВ1, % долж.	94,0±3,7	96,9±3,6	0,44	101,9±3,3	0,009
ПОС, % долж.	99,2±4,5	107,8±4,9	0,12	103,0±4,5	0,057
МОС50, % долж.	67,2±4,9	69,2±4,8	0,72	77,7±4,8	0,022
МОС75, % долж.	52,3±4,3	56,4±4,5	0,40	61,4±3,5	0,015
СОС25-75, % долж.	64,3±4,7	66,8±4,8	0,62	75,0±4,5	0,011
2 группа (n=15)
АСТ, баллы	16,5±1,6	19,3±1,2	0,038	19,0±1,2*	0,08
ОФВ1/ЖЕЛ, %	75,1±2,9	75,9±2,7	0,84	74,8±2,50	0,81
ЖЕЛ, % долж.	104,9±4,1	104,9±4,0	0,11	104,9±4,1	0,99
ОФВ1, % долж.	98,0±5,0	97,1±5,0	0,40	96,9±4,78	0,67
ПОС, % долж.	98,9±5,4	101,8±6,5	0,54	100,3±6,96	0,80
МОС50, % долж	77,6±7,6	77,9±8,9	0,62	79,2±9,03	0,91
МОС75, % долж.	73,2±10,6*	71,9±9,5	0,64	66,7±9,66	0,36
СОС25-75, % долж.	77,6±7,9	77,4±8,9	0,65	76,5±9,53	0,84

 

Примечание. Здесь и в таблице 2: р – достоверность различий показателей по сравнению с 1 визитом; звездочка достоверность различий показателей между 1 и 2 группами (* – p<0,05, ** – p<0,01, **** – p<0,001).

 

Таблица 2

Динамика изменений спирометрических показателей в ответ на введение β₂-агониста исходно и через 12 недель терапии (М±m)

 

Показатель	Визит 1	Визит 2	р	Визит 3	р
1 группа (n=22)
DОФВ1 БЛ, %	16,1±3,5	12,7±1,79	0,28	8,0±1,74	0,01
DМОС50 БЛ, %	46,0±9,0	41,4±6,10	0,53	22,4±6,1	0,0018
DМОС75 БЛ, %	45,6±8,9	40,0±10,3	0,60	21,3±7,0	0,0003
2 группа (n=15)
DОФВ1 БЛ, %	7,2±1,4*	6,86±2,05*	0,99	6,1±2,6	0,84
DМОС50 БЛ, %	21,0±4,2*	27,6±6,96*	0,35	17,4±8,9	0,92
DМОС75 БЛ, %	20,4±8,0*	14,4±3,92	0,59	25,0±9,8	0,88

 

Примечание: БЛ – изменение показателя в ответ на введение бронхолитика.

 

В группе больных, получавших терапию будесонидом/формотеролом, к моменту 2 визита, по данным анкетного опроса, улучшили контроль над заболеванием 60% пациентов, у 6 (40%) больных оставалось неконтролируемое течение болезни, к концу 12 недели у 53% больных контроль АСТ не превышал 18 баллов. Большая часть больных в той или иной мере продолжали испытывать эпизоды затруднённого дыхания, опрос показал, что в 80% случаев пациенты использовали дополнительно β₂-агонисты короткого действия. При анализе параметров вентиляционной функции лёгких не было обнаружено значимых отличий между 1 и 3 визитами, как при сравнении базовых значений показателей, так и по величине ответа на введение сальбутамола (табл. 1, 2).

При проведении цитологического анализа мокроты на момент рандомизации у 73% больных 1 группы и 47% больных 2 группы (χ²=2,45; р>0,05) был выявлен высокий уровень содержания эозинофилов (более 3%) (табл. 3). После терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом обращает на себя внимание статистически значимое снижение их содержания в мокроте при сохранении высокого уровня нейтрофилов (табл. 3), высокая эозинофилия мокроты после лечения сохранялась лишь у 5 (23%) больных (χ²=9,1; р˂0,001). Нами также была отмечена тенденция к снижению процентного содержания эозинофилов после лечения будесонидом/формотеролом (табл. 3), к концу периода наблюдения в мазке мокроты большое количество эозинофилов присутствовало у 27% (χ²=0,57; р>0,05).

Таблица 3

Клеточный состав индуцированной мокроты (М±m)

 

Показатель	1 группа			2 группа
	Визит 1	Визит 3	р	Визит 1	Визит 3	р
Цитоз, %	3,5±1,1	2,3±0,27	0,28	3,4±0,78	2,2±0,45	0,22
Нейтрофилы, %	42,3±3,0	60,4±1,3	0,00004	55,8±5,0**	42,8±3,5***	0,021
Макрофаги, %	36,3±4,1	20,6±1,3	0,003	22,8±2,5*	38,9±3,1***	0,0002
Эозинофилы, %	12,7±2,5	3,3±0,64	0,0015	9,2±2,95	6,5±2,53	0,37
Лимфоциты, %	4,1±0,52	4,3±0,48	0,85	3,9±0,95	1,7±0,23***	0,06
Эпителиоциты, %	4,5±1,5	10,7±1,2	0,003	8,2±1,44*	9,6±1,88	0,49

 

Примечание: р – достоверность различий показателя между 1 и 3 визитами; звёздочка – достоверность различий показателей между 1 и 2 группами (* – p<0,05; ** – p<0,01; **** – p<0,001).

 

Свидетельством эффективности назначенного препарата у пациентов, получавших экстрамелкодисперсный аэрозоль для ингаляций беклометазона/формотерола, является уменьшение бронхиальной обструкции, как на уровне центральных, так и периферических воздухоносных путей. К числу последних относят малые дыхательные пути (МДП) с диаметром ≤2 мм, начинающиеся приблизительно с 8-й генерации и включающие проводящие и ацинарные дыхательные пути (мембранозные, терминальные и респираторные бронхиолы 8-24 порядка) [1, 2, 4, 9, 10]. Они служат терапевтической мишенью для экстрамелкодисперсного аэрозоля. Как известно, экстрамелкодисперсная технология доставки фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА способна обеспечить высокий уровень легочной депозиции с равномерным распределением в лёгких частиц с наименьшим средним аэродинамическим диаметром (около 1,5 мкм по сравнению с 3-3,5 мкм у обычных комбинаций) и, тем самым, оказывать больший противовоспалительный эффект на МДП, по сравнению с другими препаратами [1–3, 9, 10, 26].

Установлено, что обструкция бронхов на уровне МДП ухудшает клиническое течение БА, активно участвует в формировании бронхиальной гиперреактивности, увеличивает частоту и выраженность приступов удушья, приводя к обострению и неэффективности контроля болезни у астматиков, получающих стандартную фармакотерапию [1, 10, 30]. Этиопатогенетические механизмы тяжёлых форм БА непосредственно связаны с ремоделированием МДП [2]. Персистенция воспаления в МДП, сопровождающаяся явлениями раннего закрытия дыхательных путей, формированием «воздушных ловушек» и вероятностью развития дисфункции даже при легком течении астмы, не может быть корригирована рутинной терапией ИГКС/ДДБА из-за невозможности достижения периферических отделов легких вдыхаемыми частицами стандартных размеров (>2 мкм) [1, 4, 9, 10, 30].

Выявляемая с помощью импульсной осциллометрии дисфункция МДП обнаруживается при всех формах БА, в том числе в случае отсутствия обструкции проксимальных дыхательных путей, лучше коррелирует с уровнем контроля болезни, индексом одышки (Baseline Dyspnea Index) и качеством жизни, чем со спирометрическими параметрами [28, 30]. Пациентов с нормальными показателями ОФВ₁ при обычной спирометрии, но имеющими дисфункцию МДП и, как следствие, худший контроль заболевания, в современной литературе принято относить к представителям так называемого «фенотипа БА с поражением МДП». Такие больные нуждаются в комбинированной ингаляционной терапии мелкодисперсными аэрозолями со «сверхтонкими» характеристиками частиц [24]. Применительно к «сверхтонкой» композиции экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона/формотерола, если компонент бронходилататора (формотерола фумарат) не связан с уменьшением номинальной дозы, то доза беклометазона дипропината в 2,5 раза ниже по сравнению с дозой, используемой в других противовоспалительных ингаляционных препаратах (100 мкг беклометазона в виде экстрамелкодисперсного аэрозоля клинически эквивалентно дозе 250 мкг обычного беклометазона). Благодаря размеру частиц активное вещество достигает МДП, в наименьшем количестве оседая в верхних дыхательных путях, что позволяет снижать системную стероидную нагрузку и сохранять достаточный уровень кортизола в крови без уменьшения противовоспалительного эффекта, потенциально улучшая соотношение эффективности и безопасности препарата [2, 3, 26].

Предпосылки к неконтролируемому течению БА у пациентов с дисфункцией МДП сопряжены с большей, чем в дыхательных путях крупного калибра, гиперчувствительностью к неспецифическим раздражителям и большей активностью воспаления в мелких бронхах [16, 17, 29]. Известно о более высокой плотности распределения воспалительных клеток в стенках МДП по сравнению с плотностью воспалительных клеток в слизистой оболочке крупных и средних бронхов [1]. В МДП воспаление распространяется из слизистого на подслизистый слой и мышечную оболочку, характеризуясь значительной инфильтрацией стенок бронхиол лимфоцитами, эозинофилами и нейтрофилами, высоким уровнем экспрессии РНК, медиаторов воспаления – цитокинов IL-4, IL-5, хемокинов, эотаксина, а также наиболее высоким количеством активированных эозинофилов [1, 4, 9, 29]. Обусловленная продукцией цитотоксичного эозинофильного катионного протеина (ECP) основополагающая роль активированных эозинофилов в развитии и поддержании бронхиальной обструкции бесспорна: ECP не только разрушает эпителий бронхов и регулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, но и стимулирует тучноклеточный синтез, секрецию гистамина и простагландина D₂, рекрутирующего, в свою очередь, эозинофилы и нейтрофилы в бронхи и вызывающего бронхоспазм [14, 25].

Анализ содержания гранулоцитов в дыхательных путях больных 1 группы позволил констатировать, что структурной основой для повышения бронхиальной проходимости и уровня контроля над БА в ответ на действие экстрамелкодисперсного беклометазона/формотерола явилось уменьшение на заключительном этапе лечения у них количества эозинофилов в воспалительном паттерне бронхов. Депрессия эозинофильного сегмента сопровождалась достоверным увеличением содержания бронхиальных нейтрофилов, что свидетельствовало о неуправляемости экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом нейтрофильного звена воспаления, приводящим в итоге к клеточной диспропорции внутри популяции гранулоцитов, т.е. к количественному сдвигу спектра воспаления в сторону нейтрофилов.

Ввиду изменения нейтрофилами порога раздражения трахеобронхиальных сенсорных рецепторов нельзя недооценивать роль нейтрофилии бронхиального инфильтрата для потенцирования обструкции и гиперреактивности дыхательных путей. Данный факт находит подтверждение в коррекции нарушения проходимости бронхов за счет таргетного медикаментозного воздействия на нейтрофильный компонент воспаления [13]. В связи с высокой мощностью патофизиологического потенциала нейтрофилов, генерирующего респираторный взрыв, повреждающий паренхиму бронхов каскадом свободно-радикальных реакций, окислительными ферментами, высокоактивными нестабильными продуктами восстановленного кислорода и галогенов, индуцирующими хроническое воспаление и ремоделирование бронхов, у пациентов с неконтролируемым течением БА и холодовой бронхиальной гиперреактивностью не всегда удается добиться эффекта подавления активности нейтрофильного пула с помощью стандартной базисной противовоспалительной терапии [7].

Между тем в ИМ исследуемых больных 2 группы по истечении 12 недель лечения будесонидом/формотеролом наблюдалось статистически значимое снижение количества нейтрофилов как по сравнению с исходным значением, так и по сравнению с аналогичным показателем 1 группы. Судя по цитограммам, клеточная архитектоника слизистой оболочки бронхов пациентов 2 группы характеризовалась более высоким, чем в 1 группе, базовым содержанием бронхиальных эпителиоцитов, приростом числа макрофагов и лимфоцитов после лечения по сравнению с количеством клеток, подсчитанных исходно, а также по отношению к количеству макрофагов и лимфоцитов, найденных у больных 1 группы.

При сопоставлении клинической эффективности препаратов становятся очевидными более выраженные бронхопротективные свойства экстрамелкодисперсного аэрозоля беклометазона/формотерола, реализующиеся, как было указано выше, на платформе МДП, и приводящие, по-видимому, к наиболее оптимальному сочетанию таких позитивных последствий, как бронходилатация и дезорганизация инициального эозинофильного звена воспаления. Подобное утверждение согласуется с доказанной в исследованиях in vitro ряда авторов успешности взаимодополняющего и синергического влияния комбинации экстрамелкодисперсного беклометазона/формотерола на воспалительные клетки, полученные из ИМ больных БА. Так, в супернатанте стимулированных воспалительных клеток было обнаружено существенное снижение продукции гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), цитокина A5 (RANTES) и IL-8, а также значительное увеличение экспрессии β₂-адренорецепторов [27]. Помимо того, имеются сведения и об антипролиферативном (в отношении легочных фибробластов) и антиремоделирующем по отношению к дыхательным путям астматиков эффектах применения данного препарата [18, 26].

Угнетение в условиях терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом эозинофильного звена воспаления дистальных бронхов при неизменности воспалительного паттерна дыхательных путей (последний к 3-му визиту больных 1 группы сохранял принадлежность к эозинофильному типу), по всей вероятности, обусловило значительное повышение и устойчивое поддержание хорошего уровня контроля над астмой, а также снижение клинико-функциональных проявлений болезни у исследуемых лиц. Действие будесонида/формотерола, ограниченное проксимальными бронхами, сводилось к влиянию на морфофункциональный статус нейтрофильного звена воспаления.

В связи с тем, что прерогатива в организации эозинофильного паттерна, маркирующего бронхиальное воспаление больных как 1, так и 2 групп, принадлежит эозинофилам, положительный терапевтический эффект экстрамелкодисперсного беклометазона/формотерола, сопряженный с эозинофилами, может быть трактован с позиций первоочередной коррекции препаратом ключевого компонента клеточного воспаления дыхательных путей исследуемых пациентов. Инертность воздействия на последний со стороны будесонида/формотерола, как и невозможность корригировать воспалительное поражение МДП, послужили основной причиной для того, что предложенный режим терапии комбинацией будесонид/формотерол не сопровождался достижением хорошего контроля над БА.

 

Выводы

 

1. Режим противовоспалительной ингаляционной терапии комбинацией экстрамелкодисперсного беклометазона/формотерола у больных БА с сочетанной реакцией дыхательных путей на холодовой и осмотический триггеры является клинически более эффективным и ориентированным на достижение хорошего уровня контроля над болезнью, чем режим терапии фиксированной комбинацией будесонид/формотерол.
2. С позиций регуляции воспалительной клеточной активности и структурной коррекции эозинофильного паттерна воспаления бронхов больных БА с холодовой и осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, различие в клинической эффективности фармакотерапевтических комбинаций экстрамелкодисперсный беклометазон/формотерол и будесонид/формотерол заключается в преимущественном влиянии на разные сегменты популяции гранулоцитов – ведущих эффекторов бронхиального воспаления.

1. Avdeev S.N., Aisanov Z.R., Arkhipov V.V., Belevskiy A.S., Geppe N.A., Ilkovich M.M., Knyazheskaya N.P., Nenasheva N.M., Ovcharenko S.I., Stepanyan I.E., Fassahov R.S., Shmelev E.I. The asthma and chronic obstructive pulmonary disease are taken into account. Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2013; 2: 15-26 (in Russian).

2. Budnevsky A.V., Burlachuk V.T., Olysheva I.A., Tokmachev E.V. Opportunity to control asthma: a role of small airways. Russian Pulmonology 2011; (2): 101-108 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-101-108

3. Knyazheskaya N.P. Bronchial asthma: Foster features. Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2010; 2: 22-25 (in Russian).

4. Nenasheva N.M. Bronchial asthma. Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya 2010; 4: 27-33 (in Russian).

5. Perelman J.M. Ecological questions of ecological physiology of respiration. Bûlleten 'fiziologii i patologii dyhaniâ. 2001; 8: 20-26 (in Russian).

6. Pirogov A.B., Kolosov V.P., Perel'man Y.M., Prikhod'ko A.G., Zinov'ev S.V., Gassan D.A., Mal'tseva T.A. Airway inflammation patterns and clinical and functional aspects in patients with severe uncontrolled asthma and cold-induced airway hyperresponsiveness. Russian Pulmonology 2016; 26 (6): 701-707 (in Russian). https://doi.org/10.18093/086901892016266701707

7. Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Zinov'ev S.V. Dynamics of the inflammatory-cellular profile of the patient in patients with bronchial asthma and cold airway hyperresponsiveness under basic anti-inflammatory therapy. Bûlleten 'fiziologii i patologii dyhaniâ. 2016; 60: 15-22 (in Russian). doi: 10.12737 / 19935

8. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal’nauka; 2011 (in Russian).

9. Fassahov R.S. Severe bronchial asthma: phenotypes and small airways. Rossijskiy Allergologicheskiy Zhurnal 2012; 6: 49-54 (in Russian).

10. Fassahov R.S. Significant role in small respiratory tracts: Bronchial asthma. Meditsinskiy Sovet 2017; 18: 56-60 (in Russian). doi: 10.21518 / 2079-701X-2017-18-56-60

11. Fedoseev G.B., Trofimov V.I., Petrova M.A. The many faces of bronchial asthma. Diagnosis, treatment and prevention. St. Petersburg: Nordmedizdat; 2011 (in Russian).

12. Fedoseev G.B., Trofimov V.I., Shaporova N.L., Aleksandrin V.A., Filippova N.A., Kryakunov K.N. Search for the truth: what is a bronchial asthma? Russian Pulmonology 2015; 25 (1): 5-18 (in Russian). https://doi.org/10.18093/0869-0189-2015-25-1-5-18

13. Bedenice D., Mazan M.R., Hoffman A.M. Association of Hormones and Bronchoalveolar Fluid Airway Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 2008; 22 (4): 1022-1028. doi: 10.1111 / j.1939-1676.2008.0109.x

14. Bystrom J., Kawa A., Bishop-Bailey D. Analysing the eosinophil cationic protein - a clue to the function of the eosinophil granulocyte. Respir. Res. 2011; 12 (1): 10. doi: 10.1186 / 1465-9921-12-10

15. Cazzoletti L., Marcon A., Janson C., Corsico A., Jarvis D., Pin I., Accordini S., Almar E., Bugiani M., Carolei A., Cerveri I., Duran-Tauleria E ., Gislason D., Gulsvik A., Jõgi R., Marinoni A., Martínez-Moratalla J., Vermeire P., de Marco R. Asthma control in Europe: a . J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 (6): 1360-1367. doi: 10.1016 / j.jaci.2007.09.019

16. Contoli, M., Bousquet, J., Fabbri, L.M., Magnussen, H., Rabe, K.F., Siafakas, N.M., Hamid, Q., KraftM .: a small time for reappraisal. Allergy 2010; 65 (2): 141-151. doi: 10.1111 / j.1398-9995.2009.02242.x

17. Corren J. Small airways disease in asthma. Curr. Allergy Asthma Rep. 2008; 8 (6): 533-539. doi: 10.1007 / s11882-008-0097-4

18. Descalzi D., Folli C., Nicolini G., Riccio A.M., Gamalero C., Scordamaglia F., Canonica G.W. Anti-proliferative and anti-remodeling effect of beclomethasone dipropionate, formoterol and salbutamol alone or in combination with primary human bronchial fibroblasts. Allergy 2008; 63 (4): 432-437. doi: 10.1111 / j.1398-9995.2007.01582.x

19. Djukanovic R., Sterk P.J., Fahy J.V., Hargreave F.E. Standardized methodology of sputum induction and pro-cessing. Eur. Respir. J. 2002; 20 (37): 1-52. doi: 10.1183 / 09031936.02.00000102

20. Dusser, D., Montani, D., Chanez, P., de Blic, J., Delacourt, C., Deschildre, A., Devillier, P., Didier, A., Leroyer, C., Marguet, C., Martinat, Y., Piquet, J. , Raherison C., Serrier P., Tillie-Leblond I., Tonnel AB, Tunon de Lara M., Humbert M. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations. Allergy 2007; 62 (6): 591-604. doi: 10.1111 / j.1398-9995.2007.01394.x

21. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2018). Available at: http://www.ginasthma.com

22. Levy, M., Andrews, R., Buckingham, R., Evans, H., Francis, C., Houston, R., Lowe, D., Nasser, S., Paton, J., Puri, N ., Stewart, K. and Thomas, M. (2014). Why asthma still kills: (NRAD). Project Report. Royal College of Physcians, London- Royal College of Physcians. Available from: http://eprints.uwe.ac.uk/23453

23. Levy M.L. Asthma still kills: little change over five decades. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014; 24: 14029. doi: 10.1038 / npjpcrm.2014

24. Lipworth B., Manoharan A., Anderson W. Unlocking the asthma phenotype. Lancet Respir. Med. 2014; 2 (6): 497-506. doi: 10.1016 / s2213-2600 (14) 70103-1

25. Luster A.D, Tager A.M. T-cell trafficking in asthma: lipid mediators grease the way. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4 (9): 711-724. doi: 10.1038 / nri1438

26. Nicolini G., Scichilone N., Bizzi A., Papi A., Fabbri L.M. Beclomethasone / formoterol fixed combination for patient management: patient considerations. Ther. Clin. Risk manag. 2008; 4 (5): 855-864.

27. Profita M., Gagliardo R., Di Giorgi R., Pompeo F., Gjomarkaj M., Nicolini G., Bousquet J., Vignola A.M. Bi-ochemical interaction between the effects of the diplite and the salmon in the sputum cells of the asthmatics. Allergy 2005; 60 (3): 323-329. doi: 10.1111 / j.1398-9995.2005.00702.x

28. Takeda T., Oga T., Niimi A., Matsumoto H., Ito I., Yamaguchi M., Matsuoka H., Jinnai M., Otsuka K., Oguma T., Nakaji H., Chin K., Dyspnea and disease control in asthma. Respiration 2010; 80 (2): 120-126. doi: 10.1159 / 000242113

29. Tulic M.K., Christodoulopoulos P., Hamid Q. Small airway inflammation in asthma. Respir. Res. 2001; 2 (6): 333-339. doi: 10.1186 / rr83

30. Usmani O.S., Singh D., Spinola M., Bizzi A., Barnes P.J. The asthma: A systematic literature review. Respir. Med. 2016; 116: 19-27. doi: 10.1016 / j.rmed.2016.05.006