В последние годы в медицине наметилась тенденция к перcонализации подходов в лечении, в т.ч. на этапе медицинской реабилитации. В этом ключе стали вновь выделять различные варианты течения болезни, включая бронхиальную астму (БА). Такой подход был предложен в 80-х годах прошлого столетия ленинградской школой пульмонологов под руководством Г.Б.Федосеева, когда были выделены 10 клинико-патогенетических вариантов течения БА [3]. В современной интерпретации речь идет о фенотипах БА. В одном из последних пересмотров международного согласительного документа по диагностике и лечению БА (GINA 2014) впервые предлагается выделять фенотипы БА: аллергический, неаллергический, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей и БА у больных с ожирением [7]. В дополнение к указанным предложены и другие фенотипы БА, диагностируемые на разных этапах оказания медицинской помощи больным БА [2, 5, 6, 8–10]. Нами также выделены 7 фенотипов БА путем классификации кластерным анализом патологических проявлений таких больных на курортном этапе медицинской реабилитации. Цель исследования ‒ разработать математическую модель распознавания фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации. Материалы и методы исследования Обследовано 300 больных БА, поступивших на Южный берег Крыма (г. Ялта) для медицинской реабилитации за период 2007-2015 гг. Мужчин было 95 (31,67%), женщин 205 (68,33%). Средний возраст больных составил 51,97±12,11 лет. Легкая степень тяжести БА диагностирована у 55 (18,33%), умеренная – у 205 (68,33%) и тяжелая – у 27 (9%) больных, интермиттирующая БА – у 13 (4,33%) человек. Контролируемое течение заболевания определено у 42 (14%), частично контролируемое – у 60 (20%) и неконтролируемое – у 198 (66%) больных.Всем пациентам проведено комплексное обследование, включающее клиническое исследование, сбор анамнестических данных, выявление триггерных факторов, тесты контроля БА (Asthma Control Test – АСТ, Asthma Control Questionnare – ACQ), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением показателей петли «поток-объем», определение обратимости бронхиальной обструкции и сатурации крови кислородом методом пульсоксиметрии (SpO2), общий анализ крови, цитологический анализ мокроты, определение уровня двигательных возможностей по 6-минутному шаговому тесту (6МШТ) с использованием шкалы Борга. Оценка качества жизни проводилась по опросникам Asthma Questionnare Life Quality (AQLQ) и  «Краткого опросника оценки статуса здоровья» SF-36 [1, 11].Распознавание заданных классов объектов осуществлено дискриминантным анализом, который позволяет на основании набора переменных правильно отнести взятое наугад наблюдение (объект распознавания) с установленными заранее группами объектов. Нахождение такого решающего правила являлось процедурой построения линейной дискриминантной функции (ЛДФ) для каждой распознаваемой группы объектов. Статистическими характеристиками сформированных дискриминантных моделей были общий коэффициент Wilks-лямбда (l), частный коэффициент Wilks-лямбда (Рl), толерантность (Т), коэффициент Фишера (F) и уровень значимости (р). Общую способность ЛДФ различать необходимые классы объектов устанавливали по величине обобщенного коэффициента Wilks-лямбда (l), при этом, чем меньше значение l, тем выше эта способность. Обработка данных исследования выполнялась с помощью программного продукта STATISTICA for WINDOWS 6.0 (StatSoft, США) [4]. Результаты исследования и их обсуждение С помощью кластерного анализа на основе массива данных патологических проявлений 300 больных БА, поступивших на климатический курорт для медицинской реабилитации, нами была создана структура из 7 кластеров, которые обозначены как фенотипы БА на курорте. Сформированные фенотипы были названы следующим образом:1-й фенотип – БА у женщин с сопутствующими заболеваниями органов кровообращения и эндокринной системы (сахарный диабет), частыми и продолжительными обострениями, незначительно сниженной ФВД; 2-й фенотип – БА у женщин молодого возраста с ранним дебютом и тяжелым, неконтролируемым течением заболевания, выраженными клиническими проявлениями, значительным ограничением физической активности, лейкоцитарно-эозинофильным паттерном воспаления, значительным снижением ФВД и обратимой обструкцией бронхов; 3-й фенотип – БА преимущественно у мужчин среднего возраста со стажем курения, неконтролируемым течением заболевания, частыми обострениями, выраженными клиническими проявлениями, эозинофильным паттерном воспаления, значительным снижением ФВД на фоне фиксированной обструкции; 4-й фенотип – БА преимущественно у женщин без стажа курения с полным или частичным контролем течения заболевания, отсутствием или незначительными клиническими проявлениями, сохраненными ФВД и двигательной активностью; 5-й фенотип – БА преимущественно у женщин старшего возраста (после 55 лет) с поздним дебютом заболевания, метаболическим синдромом, частыми и длительными обострениями заболевания, эозинофильным паттерном воспаления и сохранной ФВД;6-й фенотип – БА у мужчин и женщин с возможным стажем курения, нечастыми и недлительными обострениями заболевания, незначительно сниженной ФВД на фоне фиксированной обструкции и малогранулоцитарным характером воспаления; 7-й фенотип – БА у женщин и мужчин старшего возраста (после 55 лет) с ранним дебютом и длительным стажем болезни, метаболическим синдромом с ожирением, умеренно сниженной ФВД на фоне фиксированной обструкции и коморбидной патологией в виде ишемической болезни сердца и/или сахарного диабета.Диагностику сформированных фенотипов БА осуществляли с помощью разработанного клинического алгоритма, учитывающего различимые между фенотипами значения показателей исследования. Для автоматического распознавания указанных фенотипов решено разработать математическую модель на основе дискриминантного анализа. В нашем случае подлежало распознать 7 фенотипов БА. Обучающей выборкой послужили данные (значения 64 показателей исследования) 300 больных, которые были соотнесены к какому-либо из 7-ми сформированных фенотипов БА. Создание статистически значимой дискриминантной модели по распознаванию указанных фенотипов БА осуществлено методом пошагового включения переменных в ЛДФ (forward stepwise). В итоге такую модель (7 ЛДФ-й) сложили 23 показателя исследования. Общие статистические характеристики (коэффициент Wilks-лямбда ‒ 0.0136, коэффициент Фишера ‒ 12.077, р<0.0001) указывали на хорошую общую распознавательную способность разработанной математической модели. Содержание полученных ЛДФ-й для распознавания 7-ми фенотипов БА представлено в таблице 1, а клиническое описание значений показателей исследования, вошедших в эти математические уравнения ‒ в таблице 2. Таблица 1 Содержание ЛДФ-й для распознавания 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации Показатели исследованияНомер фенотипа БА1234567Константа-103.550-105.593-109.258-87.194-104.886-91.999-116.921Пол (код)13.124612.19418.636711.03049.77778.052612.1799Контроль БА10.29949.875411.17726.03369.635011.10258.9815Количество неаллергических сопутствующих болезней0.3109-0.2620-0.0886-0.0571-0.0451-0.18860.8488Кашель, частота1.31342.12722.66600.85071.85831.10951.1466Мокрота, характер1.58561.59302.94991.04693.21682.06322.9766Приступы удушья, выраженность2.15382.57511.68440.62581.38722.22731.8756Использование БЛ для неотложной помощи-2.0607-0.6109-0.8843-1.4864-1.4378-2.1250-1.5021Сухие хрипы, количество-0.60551.11130.8205-1.1401-0.0186-0.3340-1.0194Отеки, выраженность-5.2680-4.5947-5.0050-5.1895-3.4667-4.37351.5495АД систолическое0.54500.51550.50800.52750.58550.53130.6960АД диастолическое0.36950.37030.40780.35930.31830.35360.1988Одышка в анамнезе3.64324.16734.11422.07532.69193.37415.2923Затрудненное дыхание в анамнезе-1.5577-1.6502-2.0721-0.5076-2.1708-2.4588-1.6205Реакция на изменение погоды4.26283.77734.08571.54162.57971.83873.3098Доза ИГКС-0.14520.5300-0.2252-0.6312-1.0301-0.7453-0.2184Аллергические реакции в анамнезе1.72302.22911.42621.56181.07841.36401.4883Наличие признаков интоксикации в анамнезе3.87414.30333.04893.05802.94723.38713.9320Особенности лечения последнего обострения1.31671.15031.55611.01011.71871.56810.8588Рентген легких: эмфизема-0.0935-0.40910.45290.62730.07121.02701.4441Рентген легких: фиброз2.48392.60393.06372.77873.88822.11254.5833ЭКГ: выраженность изменений-0.13580.1928-0.56880.1805-0.0095-0.43230.1988СОС25-750.0344-0.00930.00990.18380.16520.04040.00506МШТ0.06210.05610.06620.05920.06210.05950.0642 Примечание: здесь и в следующей таблице БЛ ‒ бронхолитики, АД ‒ артериальное давление, ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероидные препараты, ЭКГ ‒ электрокардиография, СОС ‒ средняя объемная скорость выдоха.Таблица 2Клиническое описание значений показателей исследования, вошедших в математическую модель распознавания фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации Показатели исследованияКодировка и клиническое описание градаций показателейПол, кодМужчина ‒ 0, женщина ‒ 1Контроль БА, баллКонтролируемое течение ‒ 1, частично контролируемое течение ‒ 2, неконтролируемое течение ‒ 3Количество неаллергических сопутствующих болезнейСуммарное количество всех неаллергических сопутствующих болезнейКашель: частота, баллНет ‒ 0, единичные проявления, преимущественно утром ‒ 1, редкие проявления в течение суток ‒ 2, постоянный, но наиболее выражен утром ‒ 3, постоянный в течение суток ‒ 4Мокрота: характер, баллНет ‒ 0, cлизистый ‒ 1, cлизисто-гнойный ‒ 2, гнойный ‒ 3, гнилостный ‒ 4Приступы удушья:  выраженность, баллНет ‒ 0, слабо выражены (легко купируется физическими процедурами или проходящее самостоятельно) ‒ 1, умеренно выражены (купируется аэрозольными, порошковыми или таблетированными БЛ) ‒ 2, значительно выражены (купируется внутривенными инъекциями БЛ) ‒ 3, резко выражены (купируется в/в инъекциями БЛ и гормональных препаратов) ‒ 4Использование БЛ для неотложной помощи, баллНет ‒ 0, монотерапия препаратом из одной группы БЛ в небольшой дозе (например, 1-4 вдоха сальбутамола) ‒ 1, монотерапия препаратом из одной группы БЛ в большой дозе (например, 5 и больше вдохов сальбутамола) ‒ 2, комбинированная терапия препаратами из двух групп БЛ в любых дозах ‒ 3, комбинированная терапия препаратами из трех групп БЛ в любых дозах ‒ 4Сухие хрипы: количество, баллНет ‒ 0, единичные ‒ 1, небольшое количество, преимущественно одного тембра ‒ 2, обильные, разного тембра ‒ 3Отеки: выраженность, баллНет ‒ 0, пастозность ‒ 1, выраженные ‒ 2, анасарка ‒ 3АД систолическое, мм.рт.ст.Фактическое значениеАД диастолическое, мм.рт.ст.Фактическое значениеОдышка в анамнезе, баллНет ‒ 0, непостоянная ‒ 1, постоянная до 6 лет ‒ 2, постоянная 6 и более лет ‒ 3Затрудненное дыхание в анамнезе, баллНет ‒ 0, редко (только в периоды обострения заболевания) ‒ 1, часто (в т.ч. вне обострения при контакте с ирритантами, изменении погоды) ‒ 2, постоянно ‒ 3Реакция на изменение погоды, баллНет ‒ 0, невыраженная (кашель) ‒ 1, выраженная (кашель и затрудненное дыхание) ‒ 2Доза ИГКС, баллНет ‒ 0, низкая (100-250 мкг по флютиказону) ‒ 1, средняя (250-500 мкг) ‒ 2, высокая (500 – 1000 мкг) ‒ 3, очень высокая (больше 1000 мкг) ‒ 4Аллергические реакции в анамнезе, баллНет ‒ 0, на 1 вид аллергии ‒ 1, на 2 вида  аллергии ‒ 2, на 3 и больше видов  аллергии ‒ 3Наличие признаков интоксикации в анамнезе, баллНет ‒ 0, только в период обострения бронхолегочного заболевания ‒ 1, отмечаются изредка и вне обострения заболевания ‒ 2,  имеются постоянно ‒ 3Особенности лечения последнего обострения, баллЛечение не проводилось ‒ 0, проводилось без применения лекарственных препаратов ‒ 1, проводилось с применением БЛ ‒ 2, проводилось с применением антибиотиков ‒ 3, проводилось с применением БЛ и антибиотиков ‒ 4, проводилось с применением гормональных препаратов ‒ 5Рентген легких: эмфизема, баллНет изменений ‒ 0, незначительные: невыраженная локальная эмфизема и (или) легочные поля повышенной прозрачности ‒ 1, умеренные: выраженная локальная эмфизема или невыраженная диффузная эмфизема ‒ 2, значительные: выраженная диффузная эмфизема ‒ 3Рентген легких: фиброз, баллНет изменений ‒ 0, незначительные: невыраженный перибронхиальный склероз и(или) локальный фиброз 1-2 сегментов ‒ 1, умеренные: выраженный перибронхиальный или невыраженный диффузный фиброз или выраженный локальный фиброз (поражение не менее доли легкого) ‒ 2, значительные: сочетание выраженного диффузного и выраженного локального фиброза ‒ 3ЭКГ: выраженность изменений, баллНет изменений ‒ 0, преходящие и невыраженные нарушения ритма, проводимости, невыраженные изменения зубца Т ‒ 1, предыдущие нарушения и/или выраженные изменения проводящей системы, любые органические изменения миокарда левого желудочка ‒ 2, изменения миокарда правого желудочка, невыраженные признаки перегрузки правых отделов сердца ‒ 3, четкие, выраженные признаки перегрузки правых отделов сердца ‒ 4СОС25-75, % долж.Фактическое значение6МШТ, метрыФактическое значение На основе таблицы 1 были построены 7 математических уравнений – ЛДФ-й. Вычисление каждой ЛДФ проводилось по формуле, которая фактически являлась уравнением регрессии:f1 = a + b1×c1 + b2×c2 ... bn×cmf... = a + b1×c1 + b2×c2 ... bn×cmf7 = a + b1×c1 + b2×c2  ... bn×cm,где f1...f7 – значение ЛДФ-й для соответствующего фенотипа БА, a – константа, b1...bn – коэффициенты регрессии, c1...cm – переменные (значения показателей исследования). Для каждого случая распознавания вычисления проводились сразу по всем 7-ми уравнениям. Полученные результаты сравнивались. Тот результат, для которого вычисленная величина была наибольшей, и являлся установленным фенотипом БА. Последующее построение классификационной матрицы для этой математической модели показало, что 1-й фенотип БА распознавался в 91.22%, 2-й фенотип – в 90.24%, 3-й фенотип – в 93.75%, 4-й фенотип – в 90.47%, 5-й фенотип – в 84.21%, 6-й фенотип – в 78.26% и 7-й фенотип ‒ в 100.0% случаев. Хуже всего этой дискриминантной моделью распознавался 6-й фенотип БА. В целом уровень распознавания 7-ми фенотипов БА разработанной дискриминантной моделью составил 88.96% совпадений (табл. 3). Полученные данные позволяют рекомендовать разработанную математическую модель для распознавания фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации.Таблица 3Точность распознавания 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации в обучающей выборке НомерфенотипаПредсказанные фенотипы БА (количество обследованных)Совпадение(%)123456715211102091.2222371001090.2430345000093.7541003812090.4752003321084.2164121236078.26700000018100.0Всего6142494335421888.96 Выводы Процедура распознавания 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации может быть осуществлена путем использования математической модели, состоящей из 7-ми ЛДФ-й и включающей 23 показателя исследования.Точность распознавания разработанной математической моделью предложенных 7-ми фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации в целом составляет 89,0%, что позволяет рекомендовать ее для внедрения в работу учреждений медицинской реабилитации на курорте.