Medical Radiology and radiation safety Medical Radiology and radiation safety Медицинская радиология и радиационная безопасность 1024-6177 2618-9615 46732 10.12737/1024-6177-2021-66-5-39-44 Лучевая терапия Radiation therapy Лучевая терапия Search of Predictors of Radiosensitivity in Rectal Adenocarcinoma ПОИСК ПРЕДИКТОРОВ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ПРЯМОЙ КИШКИ Вологирова М. А. Vologirova M. A. Волченко Н. Н. Volchenko N. N. Замулаева И. А. Zamulaeva I. A.

доктор биологических наук;

doctor of sciences in biology;

 Дрошнева И. В. Droshneva I. V. Бойко А. В. Boyko A. V.

доктор медицинских наук;

doctor of medical sciences;

 Сидоров Д. В. Sidorov D. V. Московский научно-исследовательский онкологиечский институт им. П. А. Герцена Минздрава РФ, Москва Россия P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute, Moscow, Russia Russian Federation Московский научно-исследовательский онкологиечский институт им. П. А. Герцена Минздрава РФ, Москва Россия P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute, Moscow, Russia Russian Federation Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал НМИЦ радиологии Минздрава России Обнинск Россия A.P. Tsyb Medical Radiological Research Centre (MRRC) – the branch of the NMRRC of the Ministry of Health of the Russian Federation Obninsk Russian Federation Московский научно-исследовательский онкологиечский институт им. П. А. Герцена Минздрава РФ, Москва Россия P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute, Moscow, Russia Russian Federation Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Москва Россия P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Moscow Russian Federation Московский научно-исследовательский онкологиечский институт им. П. А. Герцена Минздрава РФ, Москва Россия P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute, Moscow, Russia Russian Federation 66 5 39 44 01 11 2021 https://naukaru.ru/en/nauka/article/46732/view

Цель: Анализ ряда иммуногистохимических маркеров в роли предсказателей радиочувствительности аденокарциномы прямой кишки. Материал и методы: В исследование включены 122 пациента с гистологически верифицированной аденокарциномой прямой кишки, различной степени дифференцировки, стадией опухолевого процесса I–IIIС, T2-T4b /N0-N2b/ M0, с локализацией опухоли в нижне- и среднеампулярном отделах прямой кишки. Исследуемые предикторы: Ki67, р53, EGFR, Bcl2, COX2, P21, Е-кадгерин. Предоперационная химиолучевая терапия проводилась до СОД 48–50 Гр с использованием лекарственных препаратов (5 ФУ, цисплатин) в качестве радиомодификаторов. Анализ проведен по степени выраженности лечебного патоморфоза (по Mandard), снижению стадии перед операцией. Результаты: Полный курс предоперационной химиолучевой терапии с последующей операцией проведен 121 пациенту, один пациент умер от сопутствующей сердечной патологии в период перерыва. Первая степень патоморфоза (полная резорбция) зарегистрирована у 12 пациентов. Вторая степень (сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений) – у 27 пациентов. Третья степень (большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне выраженного фиброза) – у 38 пациентов. Четвертая степень (опухолевые клетки преобладают над фиброзными изменениями) – у 27 пациентов. Пятая степень (полное отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза) – у 2 пациентов. Снижение стадии опухолевого процесса по данным предоперационного комплексного обследования было зарегистрировано у 114 (94,2 %) пациентов, у 9 (7,4 %) пациентов динамики отмечено не было. В сроки наблюдения с 2006 г. по настоящее время известно о смерти 10 человек. Из них: трое умерли от генерализации злокачественного процесса, шесть человек умерли в результате несчастного случая, один пациент погиб от конкурирующего заболевания (инфаркт миокарда). Повторно оперированных пациентов по поводу локального рецидива зарегистрировано не было. Годы в ремиссии колеблются в пределах от 3 мес. до 22 лет. Согласно полученным результатам проведенного многофакторного и множественного регрессионного анализов, можно успешно прогнозировать эффективность химиолучевого лечения, с использованием как биомаркеров (Ki67, р53, EGFR, Bcl2, COX2, P21, Е-кадгерин), так и традиционных показателей (гистологический тип, стадия заболевания, пол, степень дифференцировки). Оказалось, что и традиционные показатели, и иммуногистохимические показатели работают одинаково хорошо, вне зависимости друг от друга. Заключение: Исследуемые иммуногистохимические предикторы радиочувствительности аденокарциномы прямой кишки позволяют до начала предоперационной химиолучевой терапии, оценить степень радиочувствительности или радиорезистентности опухоли у каждого пациента, тем самым предупреждая об эффективности или неэффективности химиолучевой терапии в конкретной клинической ситуации, что позволяет индивидуализировать подход к лечению, подобрав для пациента более подходящий для него метод лечения – неоадъювантную химиотерапию или операцию.

Purpose: To analyze a number of immunohistochemical markers as predictors of the radiosensitivity of rectal adenocarcinoma. Material and methods: The study included 122 patients with histologically verified rectal adenocarcinoma, varying degrees of differentiation, and the stage of the tumor process I-IIIC, T2-T4b /N0-N2b/ M0, with the localization of the tumor in the lower-middle-ampullary parts of the rectum. Predictors included in the research: Ki67, p53, EGFR, Bcl2, COX2, P21, E-cadherin. Preoperative chemoradiotherapy was performed up to 48–50 Gy with the use of medications (5-FU, Cisplatin) as a radio modifiers. The analysis was carried out according to the degree of severity of therapeutic pathomorphosis (according to Mandard), a decrease in the stage before surgery. Results: A full course of preoperative chemoradiotherapy followed by surgery was performed at 121 patients, one patient died of concomitant cardiac pathology during the break. The first degree of Mandard pathomorphosis (complete resorption) registered at 12 patients. The second degree (preservation of a few tumor cells against the background of fibrotic changes) – at 27 patients. The third degree (a large number of preserved tumor cells against the background of the predominance of fibrosis) – at 38 patients. The fourth degree (tumor cells predominate over fibrotic changes) – at 27 patients. The fifth degree (complete absence of signs of tumor regression, absence of fibrosis) – at 2 patients. A decrease in the stage of the tumor process according to the preoperative comprehensive examination registered in 114 (94.2%) patients, in 9 (7.4%) patients – there was no dynamics. During the observation period from 2006 until nowadays, 10 people are known to have died. Years in remission range from 3 months to 22 years. According to the results of multivariate and multiple regression analyses, it is possible to successfully predict the effectiveness of chemoradiotherapy, both with the use of biomarkers (Ki67, p53, EGFR, Bcl2, COX2, P21, E-cadherin), and traditional indicators (histological type, stage of the disease, gender, degree of differentiation). It turned out, that both traditional indicators and immunohistochemical indicators work equally well, regardless of each other. Conclusion: Studied immunohistochemical predictors of radiosensitivity of rectal adenocarcinoma, allow to assess the degree of radiosensitivity or radioresistance of the tumor in each patient before the start of preoperative chemoradiotherapy by doing so, it warns us about the effectiveness or ineffectiveness of chemoradiotherapy in a specific clinical situation, which allows us to individualize the approach to treatment, choosing a more suitable treatment method for the patient: neoadjuvant chemotherapy or surgery.

 местнораспространенный рак прямой кишки предоперационная химиолучевая терапия лечебный патоморфоз предикторы радиочувствительности locally advanced rectal cancer preoperative chemoradiotherapy therapeutic pathomorphosis radiosensitivity predictors

Сидоров Д.В., «Роль тотальной мезоректумэктомии в хирургическом и комбинированном лечении больных раком прямой кишки». 2011. Дисс. докт. мед. наук: С.5. Sidorov D.V., «Rol' total'noy mezorektumektomii v hirurgicheskom i kombinirovannom lechenii bol'nyh rakom pryamoy kishki». 2011. Diss. dokt. med. nauk: S.5. Bailey C.E., Hu C.-Y., You Y.N., et al. 2015. Increasing disparities in the age-Related incidences of colon and rectal cancers in the United States, 1975-2010 // JAMA Surg, 2015 Jan. Vol. 150, No 1. P. 17-22. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2014.1756 Bailey C.E., Hu C.-Y., You Y.N., et al. 2015. Increasing disparities in the age-Related incidences of colon and rectal cancers in the United States, 1975-2010 // JAMA Surg, 2015 Jan. Vol. 150, No 1. P. 17-22. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2014.1756 Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. 2019, с. 80. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V., Sostoyanie onkologicheskoy pomoschi naseleniyu Rossii v 2018 godu. 2019, s. 80. Черниковский И.Л. Мультидисциплинарный подход в диагностике и лечении резектабельного рака прямой кишки // Практическая онкология. 2015. Т. 16, № 2. С. 69-76. Chernikovskiy I.L. Mul'tidisciplinarnyy podhod v diagnostike i lechenii rezektabel'nogo raka pryamoy kishki // Prakticheskaya onkologiya. 2015. T. 16, № 2. S. 69-76. Расулов А.О., «Хирургическая тактика после химиолучевой терапии рака прямой кишки». 2012. Дисс. докт. мед. наук:, с.5,6,7. Rasulov A.O., «Hirurgicheskaya taktika posle himioluchevoy terapii raka pryamoy kishki». 2012. Diss. dokt. med. nauk:, s.5,6,7. Черниченко М.А., «Оптимизация хирургического и комбинированного лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки». 2016г. Дисс. канд. мед. наук С.84, 121. Chernichenko M.A., «Optimizaciya hirurgicheskogo i kombinirovannogo lecheniya bol'nyh nizhneampulyarnym rakom pryamoy kishki». 2016g. Diss. kand. med. nauk S.84, 121. Giralt J, Eraso A, Armengol M, Rossello J, et al. Epidermal growth factor receptor of tumor response in locally advanced rectal cancer patients treated with preoperative radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. No 54. P. 1460-5. https://doi.org/10.1016 /s0360-3016(01)01842-9. Giralt J, Eraso A, Armengol M, Rossello J, et al. Epidermal growth factor receptor of tumor response in locally advanced rectal cancer patients treated with preoperative radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. No 54. P. 1460-5. https://doi.org/10.1016 /s0360-3016(01)01842-9. Rau B, Sturm I, Lage H, Berger S, Schneider U, Hauptmann S, et al. Dynamic expression profile of p21WAF1/CIP1 and Ki-67 predicts survival in rectal carcinoma treated with preoperative radiochemotherapy // J Clin Oncol. 2003. № 21. P. 3391-401. https://doi.org/10.1200/jco.2003.07.077. Rau B, Sturm I, Lage H, Berger S, Schneider U, Hauptmann S, et al. Dynamic expression profile of p21WAF1/CIP1 and Ki-67 predicts survival in rectal carcinoma treated with preoperative radiochemotherapy // J Clin Oncol. 2003. № 21. P. 3391-401. https://doi.org/10.1200/jco.2003.07.077. Smith F.M., Reynolds J.V., Miller N., Stephens R.B., Kennedy M.J., 2005. Pathological and molecular predictors of the response of rectal cancer to neoadjuvant radiochemotherapy. European Journal of Surgical Oncology: the Journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology, 01 Dec 2005, Vol. 32, No 1. P. 55-64. https://doi.org/ 10.1016/j.ejso.2005.09.010 Smith F.M., Reynolds J.V., Miller N., Stephens R.B., Kennedy M.J., 2005. Pathological and molecular predictors of the response of rectal cancer to neoadjuvant radiochemotherapy. European Journal of Surgical Oncology: the Journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology, 01 Dec 2005, Vol. 32, No 1. P. 55-64. https://doi.org/ 10.1016/j.ejso.2005.09.010 Negri FV 1, Campanini N, Camisa R, Pucci F, Bui S, Ceccon G, Martinelli R, Fumagalli M, Losardo PL, Crafa P, Bordi C, Cascinu S, Ardizzoni A. Biological predictive factors in rectal cancer treated with preoperative radiotherapy or radiochemotherapy. British Journal of Cancer, No 98. P. 143-147. 2008 Jan 15. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604131. Negri FV 1, Campanini N, Camisa R, Pucci F, Bui S, Ceccon G, Martinelli R, Fumagalli M, Losardo PL, Crafa P, Bordi C, Cascinu S, Ardizzoni A. Biological predictive factors in rectal cancer treated with preoperative radiotherapy or radiochemotherapy. British Journal of Cancer, No 98. P. 143-147. 2008 Jan 15. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604131.